神宗即位不久，御史中丞王陶弹劾韩琦，说他自嘉祐以来，专执国柄，君弱臣强，且“不赴文德殿押班”，专权跋扈。
神宗知道王陶在诬告，罢了他的官职，但韩琦仍坚决辞职。神宗挽留不住，任命他为镇安、武胜军节度使、司徒兼侍中、判相州。
韩琦辞退所授两镇，后改为淮南节度使。正在这时，宋守边大将种谔擅自对西夏发起突袭，一举攻占绥州，边界气氛骤然紧张，朝廷忧虑。
韩琦在尚未赴任的情况下，又奉旨改判永兴军，经略陕西。朝中一些大臣认为绥州孤绝难守，主张放弃。韩琦坚决反对。一个月后，西夏国主李谅诈去世，战事暂告平息。
熙宁元年七月，韩琦复判相州。在相州任上还未满三个月，河北地震，黄河决口，大批灾民流离失所。神宗赐手诏给韩琦，让他迁判重灾区的大名府，并被准许便宜从事。大名之任长达五年，恰逢神宗任用王安石变法，他坚决抵制。
熙宁二年二月，王安石为参知政事，开始进行变法。九月，颁行“青苗法”。三年二月，韩琦上疏反对青苗法，认为青苗法不论贫富，一律按户等配借青苗钱，上三等户及坊郭大户本是兼并之家，也可贷给青苗钱，这种做法根本不能“抑兼并、济困乏”。
神宗看了韩琦的奏疏，一度动摇了变法决心。他对执政大臣说：“琦真忠臣!虽在外，不忘王室。朕始谓可以利民，今乃害民如此!且坊郭安得青苗，而亦强与之乎?”王安石将韩琦的奏疏拿到“制置三司条例司”，逐条批驳，公布于天下。
后来韩琦又上疏，申辨愈切。
此后，韩琦还对“免役法”、“市易法”等提出了反对意见。针对辽朝利用宋朝与西夏战争和国内危机时要求割让领土，韩琦也表示应该拒绝辽朝的无理要求，献策加强防范，增强对辽朝的军事准备，用武力抗击侵略，洗雪旧耻。
“臣今为陛下计，宜遣报使，且言：‘向来兴作，乃修备之常，岂有它意。疆土素定，悉如旧境，不可持此造端，以堕累世之好。’可疑之形，如将官之类，因而罢去。益养民爱力，选贤任能，疏远奸谀，进用忠鲠，使天下悦服，边备日充。若其果自败盟，则可一振威武，恢复故疆，摅累朝之宿愤矣。”
熙宁六年二月，韩琦还判相州，第三次为官家乡，终于实现了“仕宦至将相，富贵归故乡”的愿望。熙宁八年六月在相州溘然长逝，享年68岁。神宗御撰墓碑：“两朝顾命定策元勋”。谥忠献，赠尚书令。
韩琦“相三朝，立二帝”，当政十年，与富弼齐名，号称贤相。欧阳修称其“临大事，决大议，垂绅正笏，不动声色，措天下于泰山之安，可谓社稷之臣”。
