不过和东汉的灭亡不同，西晋的灭亡，导致了衣冠南渡：西晋贵族和百姓为了躲避北方的战乱，于是蜂拥前往江东，巨大的人口红利，为江东的开发起到了积极作用，但即便如此，在当时，东晋——南朝的地盘上，南京依旧是最大的城市，也是极少数能拿得出手的城市。因此不论是东晋还是南朝天子，都将定都南京视为唯一的选择。
根据《梁书》和《南史》等史料记载，在南朝后期，两广甚至江西等地，依旧存在着不服统治的蛮族和朝廷对抗，不过，如果皇家的政策妥当，这些少数民族对南朝也是持支持态度的，比如著名的冼夫人，就表示忠于南朝，直到隋朝拿出证据证明南朝皇帝确实向隋朝投降以后，冼夫人的态度才出现改变。
朱元璋的抉择
隋唐时代以后，南方得到了大幅度的开发。因此，北宋灭亡后，宋高宗选择定都杭州，而没有选择南京，因为南京已经不是南宋唯一的选择了，在有了可选择余地的基础上，宋高宗果断放弃了南京。
朱元璋建立明朝的时候，大明的国都设立在南京。朱元璋选择定都南京倒不是有意为之，而是被动的结果：因为早在朱元璋自称吴王的时候，朱元璋就选择将南京作为自己的势力核心，朱元璋称帝的时候，元大都还在元顺帝手里。因此，朱元璋也没有其他选择。
之后建文帝在南京定都，最终被朱棣所击败。不过，即便是朱棣没有起来造反，依照南京的地缘情况，也无法做到对整个大明帝国的有效辐射。虽然朱棣的天子守国门有着一种无奈的成分——因为北京是朱棣的大本营，但是，朱棣定都北京，确实起到了巩固边境的作用，但消极效果也很明显：比如说一旦前线出现失误，京城就容易陷入敌人的包围圈，比如后来的瓦剌大军包围皇城。
总之，南京在古代，不是一个适合做大一统王朝首都的城市，即便是做偏安王朝的首都，也存在极大的不适应，所以最终次次短命。
