执政后期荒于政事，使大明王朝逐渐走向衰亡。万历四十八年（1620年）七月二十一日，朱翊钧崩，终年56岁，庙号神宗。
朱常洛
明光宗朱常洛，明朝第十四位皇帝。明神宗朱翊钧长子。
万历十年出生，从小不得父爱。身陷党争和皇权交替问题，经历了国本之争、梃击案等重大历史事件。万历四十八年(1620年)，明神宗驾崩后，正式即位，年号泰昌。在位期间，任用贤臣，革除弊政，积极改革，罢除矿税、榷税，拨乱反正，重振朝廷纲纪。 沉湎酒色，纵欲淫乐，导致身体日益羸弱。
泰昌元年(1620年9月26日)，因病病逝，史称"红丸案"，时年三十八岁，庙号光宗。
朱由校
明熹宗朱由校，明朝第十五位皇帝，明光宗朱常洛长子，明思宗朱由检异母兄。
朱由校在位期间，魏忠贤与客氏专权，制造了"乙丑诏狱""丙寅诏狱"等冤狱，残酷迫害企图改良明朝政治的东林党人。魏忠贤阉党对东林党人的迫害不断激起民变。
主要忧患来自辽东后金对明朝的威胁。
朱由校即位后罢免有胆知兵的辽东经略熊廷弼，致使后金攻陷沈阳、辽阳，辽东局势日趋严峻。天启元年(1621年)三月，为稳定辽东，再次起用熊廷弼为辽东经略。在阉党策划下，坚持正确方略的熊廷弼被杀，辽东战局陷于重重危机。
天启七年(1627年)八月二十二日， 落水生病的朱由校服用"仙药"身亡，终年23岁。
朱由检
朱由检，明朝第十六位皇帝。明光宗朱常洛第五子，明熹宗朱由校异母弟。于1622年（天启二年）年被册封为信王。年号崇祯（1627年-1644年），后世称为崇祯帝。
朱由检继位后大力铲除阉党，勤于政事，生活节俭，曾六下罪己诏，是位年轻有为的皇帝。惜其性多疑，无法挽救衰微的大明皇朝。在位期间爆发农民起义，关外后金政权虎视眈眈，已处于内忧外患的境地。
1644年，李自成军攻破北京时，于煤山自缢身亡，终年34岁，在位17年。朱由检死后庙号怀宗，后改毅宗、思宗。
