唐亡后，直到蒙古帝国的建立，丝路始终处于一种地方势力角逐的平衡状态中。蒙古骑兵杀到后，花剌子模与黑契丹等地方政权纷纷覆亡，蒙古军团一路向西，高歌猛进，丝路也重新恢复了通畅。
可是，蒙古人在扩张的同时，他的上层也在分裂，忽必烈与兄弟们的争权引发了抗争，蒙古帝国陷入分裂，从帝国分离出来的察合台与窝阔台汗国称霸中亚，他们不仅拦腰切断了丝路，还多次派军进攻忽必烈政权，忽必烈政府不得不长期派驻大军抵御其进攻，丝路的开通也未再提及。
元朝灭亡后，朱元璋曾兴大军北伐和西征，结果，在进攻和林的战役中，明军折损达40万人之巨，面对惨遭的伤亡，朱元璋也不得已命西北地区的军队转入防御，而丝路也继续保持着长期分裂的状态，直到清朝的建立。
清朝建立后，盘踞在今天新疆地区的蒙古部落准格尔部等觊觎清帝国在内地的财富，频频东进，让丝路的局势雪上加霜。
而就在此时，俄国人在中亚的扩张也让丝路的局势变得愈发复杂。面对危局，清朝君主曾多次兴军大西北，可终止于守成，丝路的主导权也落到了俄国人手中。
丝路的长期中断有着极为复杂的历史因素，这既有中原王朝精英的应对策略存在问题的原因，也与农业帝国自身动员程度有限，以致于无法长期控制西域有关。
