到了产期，李园的妹妹生了一个儿子，楚考烈王高兴得不得了，就把这个儿子立为太子。李园的妹妹也母以子贵，被立为王后，李园一下子就成了王亲国戚，自然也就受到重用了。
李园受到重用后，势力逐渐壮大，但他担心春申君会泄露天机，就准备派人刺杀春申君。春申君手下门客众多，有人看穿了李园的阴谋，就告诫春申君应该有所防范，但春申君没有听他的劝告。这个门客见春申君不听，就知道春申君离死不远了，为了防止自己受到连累，他就逃走了。
这个门客走了十几天后，楚考烈王就驾崩了。春申君入宫奔丧，被李园派人刺杀了，还被满门抄斩。春申君虽然死了，但他的儿子却登上了王位，史称楚幽王。
此后的楚国内忧外患，内部政局不稳，权力争夺激烈;外部秦国不断进攻，蚕食楚国大片领土。秦王嬴政九年，楚幽王去世，其同母弟弟继位，是为楚哀王。不久，楚哀王被其兄负刍杀死，负刍自立为王。
此时，秦国已灭掉了韩魏，燕赵只剩残余势力，秦王认为灭楚的时机已到。公元前226年，秦王派王贲对楚国进行试探性攻击，王贲顺利拿下楚国十余座城市。秦王觉得楚国没有想象中强大，便决定兴兵对楚国进行最后一击。
在探讨对楚作战问题时，秦国内部发生了分歧。分歧有两个，一个是到底先打楚国还是先打燕国，另一个就是兵力问题。李信认为，“楚地广，齐地狭，楚人勇，齐人胆怯，请先从事于易”，但李斯和秦王早就定下了灭六国的战略方针，因此李信的意见未被采纳。秦王说打哪就打哪，这是毫无疑问的，但在灭楚需要多少兵力的问题上，李信和王翦有不同的看法。老将王翦认为，楚国地大，人口众多，地形复杂，若灭楚，必须倾全国之兵。但年轻的将领李信却认为，灭楚国有二十万秦军就足够了。秦王对李信自信的回答十分赞赏，而对王翦却不太满意，便说：“王将军老矣，何怯也。李将军果势壮勇，其言是也。”于是，秦王就采纳了李信的建议。
秦王之所以对李信赏识有加，是因为李信骁勇善战，屡立战功。他曾以数千轻骑追击燕军数百里，逼迫燕国交出了太子丹的人头，立下了不小的战功，是秦国新一代将领中冉冉升起的一颗将星。而且，秦王和李信年龄相仿，都是年轻气盛、豪气冲天的时候，李信信心满满，渴望立下不朽之功，秦王也是意气风发，希望给李信一个证明自己的机会，为秦国培养新一代的战神。
公元前225年，秦王以李信为大将军，蒙恬为副将，率二十万秦军向楚国进发。李信攻平舆，蒙恬攻寝城，两军大胜，楚军节节败退。李信再率军攻鄢郢，破之。于是，李信督军西进，与蒙恬所部在城父会师，准备乘胜攻打楚国的首都，一举攻灭楚国。
但此时，身在郢陈的昌平君却起兵反秦，攻占了郢陈，切断了李信的后路。李信腹背受敌，秦军不得不停止攻楚，回师进攻郢陈。楚将项燕趁机组织了兵力，秘密尾随秦军三天三夜，终于找到时机，大败李信。楚军攻破秦军两个营垒，秦军损失惨重，七名都尉被杀，遭受了嬴政亲政以来的最大损失。李信率残部狼狈逃回。
秦王第一次灭楚就这样以失败告终。
史书上对于秦军这次战败记载较少，具体的战败缘由至今仍不得而知。主观上，秦王和李信一时被胜利冲昏头脑，犯了轻敌的错误，灭楚派出的兵力严重不足;客观上，秦军的后路被截断，腹背受敌，而楚军依旧有较强的实力。这两大战略原因，当是李信伐楚失败的最主要原因，而不应当把责任归咎于李信和蒙恬战术上的指挥失误。
嬴政明白这一点，因此李信回国后并未受到严重处罚。在后来的扫燕灭代和灭齐战争中，秦王依旧任用李信。李信一直随王贲率军作战，立下了赫赫战功。统一后，李信的事迹没有再被记载，但据司马迁在《史记》中的说法，汉朝的飞将军李广，就是李信的后代。
