清朝定都北京后，南下剿灭农民军。与此同时，南方的明朝遗臣相继拥立皇族建立政权，史称南明。此外还有李自成的大顺政权、张献忠的大西政权。
李自成死后，大顺军余部与南明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联明抗清。1647年大败清军于全州，次年几乎收复湖南全境。江西金声桓和在广州李成栋先后反正，出现了第一次抗清斗争的高潮。但永历政权不能团结对敌，给了清军以喘息之机。1649到1650年，何腾蛟、瞿式耜先后牺牲。
1652年，李定国率军8万东出广西、下桂林。又攻入湖南、广东，“两蹶名王，天下震动”。刘文秀亦出击四川，克复川南。东南沿海的张煌言等的抗清军队也发动攻势，抗清斗争再次出现高潮。这时孙可望同李定国之间矛盾爆发，破坏了大好形势。
孙可望投清后，云贵虚实尽为清军所知。由于华南反清势力较大，清帝册封吴三桂、耿仲明与尚可喜为王以镇守云南、贵州、广东与福建等地，史称三藩。1658年，吴三桂率清军攻入云南，1662年，永历帝被杀，南明彻底灭亡。
1661年，延平王郑成功收复了当时为荷兰殖民地的台湾。永历帝被害后，郑成功之子郑经继续使用南明永历年号，礼待南明宁靖王朱术桂，但未再拥立明朝宗室称帝和监国。
1683年，清朝攻克台湾，明郑结束，1684年，清朝设立台湾府。清兵入关后历经20多年的战争，基本统一了中国大陆。
1685年和1686年，清军两次进攻盘踞雅克萨的俄军，遏制了沙俄侵略的野心;1689年，康熙帝派代表与沙俄代表签订了《尼布楚条约》，划定了中俄东部边界线。
