而后在嘉靖年间，张璁曾三任首辅，官至少师兼太子太师，他在嘉靖年间做得最重要的一件事便是改革，也因这件事，万历首辅张居正将其视为偶像。
张璁最主要的改革便是整顿吏治，改革宦权，宦官自明成祖朱棣起慢慢开始得到重用，但了英宗时期甚至出现了宦官乱政的现象，王振、汪直、刘瑾都是宦官乱政的杰出代表，这些还只是一些大头目，除此之外，当时镇守、采办、外交都有宦官的身影，大大加重了宦官的权力，宦官不仅在中央里，在地方上也损害着大明王朝，张璁主要是采用循循渐进，不事声张的方式慢慢剥夺宦官的权力，当时就裁撤了不少镇守太监。
可以说张璁的改革又再次让重病缠身的大明再次得到了缓解，史称其“终嘉靖之世，语相业者，迄无若孚敬(指张璁)云”，可见称张璁为一代贤相并不为过，后于嘉靖十八年病逝，并被追赠太师。
