留驻云南之时，沐英给自己建了一座府邸，也就是西平侯府，这里是此后两百余年云南的中心。沐英去世后，长子沐春继承西平侯爵，继续镇守云南。
沐春孔武有力，屡败叛乱土司，但却英年早逝，36岁去世，因为无子，爵位由弟弟沐晟继承，仍旧镇守云南。
沐晟时期是沐王府发展的重要时期，在洪武末年，岷王朱楩（pián）就藩云南，与沐晟起了矛盾。朱元璋是非常注重宗族感情的，沐晟不敢去冒犯天威，但朱元璋不久就去世了，新上位的建文帝致力于削藩，很快就接到沐晟的控告，岷王被废为庶人。
朱棣靖难之后，岷王恢复为王，仍旧回云南，被沐晟搞过一次的他自然不可能跟沐晟和平相处，在云南掀起一番风雨，史载他“擅收诸司印信，杀戮吏民”，这虽然是在削弱沐晟的权威，可也是在挑衅皇帝的权威，印信是你想收就能收的？尤其朱棣也想削藩呐，于是岷王再次被废，不久恢复，结果第三次被废，后移居武冈，云南真正成为沐氏的天下。
沐晟能够在与岷王的斗争中获胜，自然是很受朱棣重视的，永乐初年平定交趾的战役中，他率部从云南进攻，以功封黔国公，沐氏自此成为世袭公爵。
沐晟去世后，朝廷追封定远王，成为沐氏第二位王，此后沐氏一族盘踞在云南长达两百余年，俨然是朝廷在云南的代表，名为国公，实为亲王（比实际上的亲王还好很多），人们因而称之为沐王府，实际上只是黔国公府。
末代黔国公沐天波是见证明朝灭亡的公爵，十岁继位的他在长大后忙于四处平叛，但却经常失败，连老巢黔国公府都丢了，直到孙可望入滇，沐天波才回到黔国公府。
后来李定国迎永历帝朱由榔入滇，在西南展开南明最后的挣扎，直到顺治十五年(1658年)，清军进入昆明，沐天波随朱由榔逃入缅甸。
永历朝廷流亡一年多后，缅甸决定对其下手，缅甸国王莽白请朱由榔同饮咒水盟誓，以结友好。朱由榔派沐天波等人前去赴约，结果全部被缅军杀害，史称咒水之难。
