公元224年，帕提亚帝国的一个地方总督的儿子阿尔达希尔一世由于扩张地方势力而和帝国开始战争。经过两年的战争，推翻安息帝国并杀死国王，于226年正式建立萨珊王朝（依兰沙赫尔），首都泰西封，萨珊王朝因阿达希尔的祖父而命名。
波斯自古波斯阿契美尼德王朝之后再次统一，被认为是第二个波斯帝国。萨珊王朝多次与罗马帝国开战，曾在260年俘虏过罗马皇帝瓦勒良。但是萨珊王朝所属的美索不达米亚及其底格里斯河畔右岸的都城泰西封也在283年、297年、361年三次被罗马军队攻占。
萨珊王朝是一个高度中央集权的帝国，以琐罗亚斯德教为国教，全体人民分为教士、军人、文人、和平民四个等级。基督教中天主教一度被迫害，景教则得以发展。
由于对东罗马帝国的连年征战，萨珊王朝对臣民的税额较重，同时加强对宗教的控制，造成暴乱迭起，在629年和642年，两任皇帝遇刺，又同时受到崛起中的阿拉伯帝国的军队的攻击，帝国终于崩溃。
帕提亚帝国在632年起始被阿拉伯军队攻击，在651年灭亡后，萨珊王朝末代皇帝的儿子俾路斯曾逃到唐朝中国，请求唐高宗派兵抗击阿拉伯入侵，唐朝护送其返回今阿富汗锡斯坦一带于661年建立波斯督护府，但到663年终为阿拉伯所灭。
混乱的萨珊王朝迅速被新兴的伊斯兰教指引下的阿拉伯帝国（公元651年—公元874年）击溃（伊斯兰对波斯的征服），波斯成为阿拉伯帝国的一部分。阿拉伯语成了通行的语言，伊斯兰教迅速取代了拜火教，各地大量兴建清真寺。
先知穆罕默德
750年后，阿拔斯王朝统治阿拉伯帝国，而波斯人则在地方首府中取得了支配地位。在这期间波斯人的文化得到巨大的发展。马蒙之后，阿拔斯王朝因军事实力衰落而国势日衰，割据局面形成；期间波斯土地上先后出现塔希尔王朝、萨法尔王朝、萨曼王朝、齐亚尔王朝、阿拉菲德王朝、白益王朝、伽色尼王朝、古尔王朝、塞尔柱帝国、花剌子模。
塞尔柱乌古思人在12世纪末期失去波斯的控制权，并由来自咸海的阿姆河下游三角洲的另一伊朗语民族所建的花剌子模沙王朝所取代。
1194年，花剌子模沙王朝的阿拉乌丁摩诃末攻灭塞尔柱帝国，继而攻占伊朗高原。
1205年，阿拉乌丁摩诃末最终攻占波西斯。1212年，阿拉乌丁摩诃末攻灭喀喇汗王朝，继而统治全部中亚河中地区。
1215年，阿拉乌丁摩诃末攻灭古尔王朝。
成吉思汗于1219年率军西侵，先后征服了花剌子模、中亚细亚、亚美尼亚、阿塞拜疆等地，杀死花剌子模皇帝，掠夺大量财物后撤回蒙古本土。
1229年成吉思汗的儿子窝阔台二次侵略花剌子模，杀死皇帝后返朝。1260年，成吉思汗之孙旭烈兀再次率兵占据波斯并建立以波斯为中心的伊利汗国。此后，蒙古人逐渐接受了伊斯兰教，并任用波斯人为行政官吏。
随着伊尔汗国的逐渐衰落，当时的波斯又陷入地方封建王朝割据之中。西察合台汗国（今乌兹别克境内）的突厥族皇帝帖木儿（1336年至1405年在位）在夺取中亚地区后于1380年至1393年征服波斯全境，继而侵占伊拉克，并攻打印度。1405年帖木儿死后，他的帝国迅速瓦解，统治范围只限于中亚河中地区和波斯东部，但15世纪帖木儿帝国的文化艺术相当繁荣。
随着帖木儿王朝在波斯统治的衰落，两个由土库曼人建立的王朝开始强大，他们分别是黑羊王朝与白羊王朝，两个王朝发源于土耳其东部、阿塞拜疆以及波斯西北部地区。其中黑羊王朝在30、40年代实力较强，但随后被更为强大的白羊王朝击败，白羊王朝在乌宗·哈桑的带领下，一度统一了波斯的大部分地区。
白羊王朝时期，一个名为萨菲社团的什叶派社团在波斯西北十分活跃，这个社团的成员多为土库曼人与阿塞拜疆人。他们的首领有着古波斯贵族的头衔，趁白羊王朝动乱之际于1502年推翻其统治，建立了萨非帝国。
此后国力逐步强大，极盛时版图包括阿富汗斯坦的坎大哈、赫拉特。萨非帝国与奥斯曼帝国曾长期进行战争。
萨非帝国是伊朗历史上第一个以什叶派伊斯兰教为国教的朝代，对什叶派在波斯的发挥壮大起了重要作用。
