从汉安帝时起，羌族人民发动了三次大规模的起义，前后延续五六十年。羌族人民的斗争和各地的农民起义相呼应，给予东汉王朝以致命的打击。由于长期的残酷战争，使整个西北地区残破不堪，社会生产遭到巨大的破坏。
蛮族
在西汉和新莽末年的社会大动荡中，大量汉人为躲避战乱流入湖南西部的武陵山区，与当地人民错居杂处。东汉建立后，当地郡县为了重新控制这些流亡人口，也与当地人民发生了冲突。建武二十三年(47年)，武陵当地人叛乱，攻击当地郡县，光武帝派刘尚率万余军队前往平叛，结果全军覆没。第二年，李嵩、马成督军进剿，仍然不能获胜。
第三年，伏波将军马援主动请缨，带领四万多人前去攻打。由于北方将士水土不服、不习地形等，汉军死伤大半，马援也因疫疾阵亡。最后，历时三年的武陵当地人叛乱才被平定下来。
东汉中叶后，由于加重了对蛮族的控制和搜刮，结果引起了各地蛮族大起义。蛮族人民连绵不断的反抗斗争，一直延续到东汉王朝覆灭为止。
“西南夷”地区的经济文化有很大发展，物产十分富饶。在益州郡西部，居住着众多的哀牢夷人。永平十二年(69年)，哀牢王柳貌率55万余人归附东汉王朝，汉明帝在其地设置哀牢、博南二县，与益州西部都尉所属六县合建为永昌郡，自此将整个云贵地区纳入版图。东汉时期，四川、云南西部地区少数民族诸部，都相继归附东汉，汉文化传入当地后，改变了当地风俗，提高了当地的经济文化水平。
