1646年，孔有德再次披挂上阵，此次出征与以往不同，他被清朝封为“平南大将军”，无需在清朝将领带领下作战，他成为统帅满蒙汉八旗的主帅。此时吴三桂、耿仲明、尚可喜没有这样待遇，足见清朝对孔有德的信赖。
孔有德玄军攻占长沙，拿下湘潭、衡州，到1648年，占领湖南全省，并攻取广西全州。孔有德班师回京后，顺治皇帝亲自设宴赏刚，黄金二百两，白银五千两，还有冠服等物品。
1649年，顺治皇帝改封孔有德为定南王，让其率两万兵平定广西，可携带家眷驻防。此时孔四贞也跟着去了广西。
此时的孔有德已经征战多年，并且战伤累累，但孔有德明白，清朝如此信赖自己，他必须忠心为清朝卖命。但孔有德在广西驻防后，却遇到了阻力，由于沅州失守，粮草供应不上，孔有德伤病复发，因此孔有德请求辞职告老还乡。顺治皇帝怎么会愿意呢，仍旧让其驻守广西。
孔有德在驻守广西之地时，大西军的李定国率军来攻打他，孔有德此时手里无重兵，只得应战。但李定国用象军，让清军难以招架。1652年7月，两军大战，李定国的大象组成的前锋“象骑云拥龙吼”，令孔有德的天佑军无法阻挡，随后大败。孔有德退入桂林后，李定国随后派军赶到，并架云梯攻桂林，孔有德已经没有兵力抵挡大西军的进攻。
孔有德在战场上受伤，他眼看桂林难守，随即返回家中，“聚宝玩于一室，手刃爱姬”，杀死爱姬后，一把火烧掉自己的宅子，然后拔剑自杀。孔四贞被其部下救下，并逃离桂林，孔有德家中120多口人都李定国所杀。
对于孔有德的忠与死，后人评说不断，但总体来说，孔有德的名声要比吴三桂强。因为孔有德反明投清实属无奈，而吴三桂反复无常，给民众造成的灾难更多。
