1853年6月，胡以晃、赖汉英等率万余将士西征，夺取安徽、江西、湖北、湖南等长江中游地区，八旗、绿营纷纷溃败，太平军势如破竹。1854年2月，曾国藩编练成湘军，水师、陆师，总计一万七千余人，浩浩荡荡开往长沙，准备抵御太平军。此后，湘军就成了太平军劲敌，两者在长江中上游地区交战，互有胜败。
1856年8月，翼王石达开率太平军与胡林翼湘军在鲁家港进行会战，打得非常激烈，不分胜负。可惜，由于天京事变爆发，太平军内斗，石达开只好撤兵，结束鲁家港会战。如此，鲁家港之战，就成了天京事变前，太平军与湘军最后一次会战。郦纯在《太平天国军事史概述》中引用左宗棠的话，说：“迪、咏武昌之围，击退石逆，乃收其功。其时亦正值金陵内变，石逆急于回顾耳，否则事未可知。”
1855年初，翼王石达开率太平军与湘军在九江、湖口决战，中兴名臣曾国藩战败，两次表演投水自尽未遂。湖口大捷后，秦日纲、韦志俊、罗大纲、陈玉成等率江北太平军反攻，从安徽宿松、太湖杀入湖北，第三次攻克武昌。如此，太平天国扭转西征局势，开始转入反攻。
太平军反攻湖北，巡抚陶恩培兵败自尽，湖北局势混乱。为扭转局势，咸丰皇帝下令胡林翼率湘军进入湖北作战，并授予他湖北巡抚职务。至于曾国藩，则继续留在江西，围攻九江、湖口。不久，胡林翼在金口战败，损失惨重，曾国藩只好让罗泽南率主力增援湖北，江西就成了次要战场。
1855年11月，石达开率军增援武昌，闻知罗泽南离开江西，便调转主力，从湖北杀入江西，围攻曾国藩。1856年3月，石达开取得樟树大捷，湘军主将周凤山战败逃跑，曾国藩龟缩在南昌不出，太平军乘势夺取江西各地。
石达开进入江西，胡林翼、罗泽南便加紧围攻武昌，守将韦志俊压力很大。1856年5月，东王杨秀清从江西、湖北、皖北、芜湖等地抽调兵力，全力摧毁“江北大营”、“江南大营”，解除天京之围困。长江中游太平军调动，武昌防守更加困难，韦志俊便向杨秀清求救，希望能派出援兵。
韦志俊求助时，石达开、秦日纲、陈玉成、李秀成等正猛攻“江南大营”，无法分兵西征。如此，杨秀清只好派悍将古隆贤率兵六千兵马从湖口出发，前往武昌救援。可惜，韦志俊、古隆贤配合不给力，没能按约定时间夹击湘军，导致救援行动失败，武昌处境更加危急。
击退古隆贤后，胡林翼让杨载福率水师四千兵马开往湖口，截断长江航道，阻止太平军从水路运送粮食到武昌。派蒋益澧率五千兵马屯驻鲁家港，阻止太平军从陆路增援。胡林翼、李续宾则率五千兵马屯驻洪山，继续围攻武昌。
1856年6月，太平军摧毁“江南大营”，兵锋正盛。7月，翼王石达开率三万兵马增援武昌，与胡林翼、李续宾、蒋益澧军团交战。不过，石达开麾下三万大军战斗力一般，从广西出来的“老兄弟”只有两千余人。湖广总督官文在给咸丰奏报中说：“凶悍老贼，不满两千，其上年从江西归附之粤匪二万”。可知，太平军战斗力并不强，精兵数量不多。
7月底，翼王石达开率兵马抵达鲁家港外围，与蒋益澧军团对峙。石达开攻打鲁家港，也是迫不得已，他并不想强攻湘军坚固堡垒，但武昌危急，他必须要打通城内外联系。要知道，太平军之前强大的“水营”力量早已损失殆尽，无法夺取长江控制权，从水路向武昌运送粮食不现实。
鲁家港，是屏蔽湘军洪山大营的要塞，太平军若能拿下鲁家港，就可以直接与韦志俊夹击洪山，击败胡林翼军团，解除武昌之围。所以，鲁家港就成了太平军与湘军争夺之焦点。
8月，石达开抢先发动攻势，分三路猛扑湘军坚固营垒，蒋益澧坚守不出，凭借从西洋购置而来的火炮还击，以密集火力杀伤太平军。此时，太平军战斗意志比较强，面对强大火力，依然前赴后继，逼近湘军营垒。蒋益澧只好率兵出战，与太平军肉搏，击退攻势，并乘势追击。