不久，独孤信遭受了大费事，东魏又增派高敖曹和侯景突袭独孤信，独孤信军力不济，只好逃往南梁流亡。
不过，独孤信并没有富有后梁，梁武帝对独孤信体现出了广博的胸襟，他很欣赏独孤信的忠义，三年后，礼送独孤信回到西魏。
独孤信回到西魏，皇帝现已变成了西魏文帝元宝炬，独孤信向元宝炬上疏请罪。大臣们评论后共同以为：独孤信兵败逃往敌国有罪，可是考虑到他以缺乏千人的军力，取得了那么大的成果，现已是奇观，最终兵败职责不在他，并且到南梁后并未效忠敌国，所以严苛妒忌。
独孤信再次被颁发骠骑大将军，加侍中、开府衔，其使持节、仪同三司、浮阳郡公。
尔后六年间，独孤信出任陇右大都督，一边武力平定当地军阀，一边展开文治，把陇右治理成一个太平盛世：
“及信在州，事无壅滞。示以礼教，劝以耕桑，数年之中，公私富实。流散愿附者数万家。太祖以其信著遐迩，故赐名为信。”
大统十四年，46岁的独孤信迎来人生最重要的时间，他被录用为柱国大将军，步入西魏八大门阀豪族队伍，这八柱国是：宇文泰，元欣，李虎，李弼，赵贵，于谨，独孤信，侯莫陈崇。
八年后，西魏末帝拓跋廓，被逼禅位给宇文泰之子宇文觉，北周替代西魏。独孤信被录用为太保、大宗伯，晋封卫国公。
关陇集团的政治联婚
独孤信靠个人的才能，把独孤宗族从鲜卑贵族，打造成西魏最重要的门阀实力。八柱国便是隋唐关陇集团的根底，独孤宗族的婚姻，便是环绕关陇集团架构的。
独孤信的大女婿宇文毓，便是八柱国之首，西魏政权的实践掌控人宇文泰的长子；四女婿李昞便是唐国公李虎的儿子；七女婿杨坚是十二大将军之一杨忠的儿子。杨忠终年一起独孤信，后来升任柱国大将军。
其实不但独孤宗族与关陇集团联婚，关陇集团内部，都是以婚姻关系结成了结实的政治联盟。比方独孤信的五女儿嫁给了宇文述，李世民的母亲窦氏，是宇文泰的外孙女，等等。
也便是说，表面上是独孤信买彩票中奖，其实是关陇集团组成了政治联盟，他们是发行彩票的“庄家”，谁做皇帝由他们来决议。从北周替代西魏，到隋替代北周，到唐替代隋，其背面都是这双看不见的大手在效果。
更是白一点说，只要是关陇集团内部成员，他们必定都与皇族有血缘关系，或远或近算了，独孤信仅仅命运稍好一点罢了。
政治牺牲品独孤信
这么好的命运独孤信没看到，因为他成了好运的“布景墙”：就在北周改元年的当年，独孤信卷进与宇文护的政治斗争，被逼自杀。
宇文泰逝世后，他的侄子宇文护成了西魏的权臣，在他的导演下，北周代西魏，宇文觉登基称帝。因为宇文护的独霸朝政，引起了其它门阀实力的不满，八柱国之一赵贵，与独孤信密议，预备发起政变，成果失利了：
“初，贵与独孤信等皆与太祖等。及孝闵帝即位，晋公护摄政，贵自以功臣佐命，每怀怏怏，有不平之色，乃与信谋杀护。及期，贵欲发，信止之。寻为开府宇文盛所告，被诛。”
独孤信的影响力太大，宇文护也不敢公开杀戮他，最终逼独孤信在家中自杀：
赵贵诛后，信以共谋坐免。居无几，晋公护又欲杀之，以其声望素重，不欲显其罪，逼令自杀于家。
就在独孤信自杀的当年，宇文护逼宇文觉逊位，独孤信的女婿宇文毓，被立为北周第二任皇帝。惋惜国仗大人独孤信，现已不能看到女儿头戴凤冠的局面了！
