1957年美国纽约州的一份当地报纸头版，可以看到流感流行已经促使公众开始接种疫苗
由于该病毒再次是抗原转换的结果，因此人群的免疫力很低，那些曾经从之前几次流行中幸存下来的人群也是如此。因此，发病率和死亡率都很高。
1968年的“香港流感”大流行也遇到了类似的情况，这是由于存在一种新型的H3N2亚型。但由于1957年株的神经氨酸酶抗原（N2）型的持续存在，使得人群中存在一定程度的部分免疫。
流感病毒基因组及其伴随的抗原漂移的变异性，使得每年必须重新评估和重新制定流感疫苗，以大概预测下一个流行季会流行的病毒抗原。
1972年，虽然当年的流感疫苗采用了1968年的H3N2“香港流感”株来制造疫苗，然而由于病毒看似不严重的变异依旧引起了疾病的暴发。这不得不让人们认识到，即使包含相似亚型异源病毒株的灭活疫苗，依旧可能会使得疫苗的有效性大打折扣。
在一项具有一定疗效的对照试验中也证明了这一点，如果发生变异，疫苗与病毒不匹配，其效果可能与安慰剂无差异，与匹配良好的疫苗产生的86％保护力水平会有显着差异。
甲流变种的出现损害了灭活疫苗的有效性。尽管科学家们一开始对流感病毒株之间的这种变异或抗原漂移尚不完全了解，但在接下来的二十年中坚持不懈地研究，逐渐使人们理解了这种变异的原理和意义，并导致疫苗配方的改变，以优化疫苗抗原与当前正在流行的流感病毒之间的相关性，最终使得疫苗效力再次提高。
灭活流感疫苗的致命弱点
自1997年以来在亚洲流行的新型禽流感变种和自2009年初以来在全球人类中传播的新型H1N1病毒再次引起了全世界的担忧。
在1940年代中期推出的灭活疫苗仍然是季节性流行性流感预防的主要手段。流感疫苗在很大程度上只能提供对与疫苗制剂中所包括的病毒株或与同源亚型的病毒株紧密匹配的病毒株的充分保护。但是，每当出现新的变种，流感疫苗就也必须随之需要改进，以提供增强的保护以抵抗包括大流行性流感在内的各种流感病毒株。
灭活疫苗的致命弱点仍然是对变种或漂移病毒株的保护作用不一致。对此，科学家们已经采取了各种措施来提高抗原性的水平和广度。
此外，由于疫苗涉及到鸡蛋有关的生产问题，因此灭活疫苗不被视为快速，有效地大规模应对可能构成大流行威胁的潜在新型病毒的灵活平台。
如何增强流感疫苗的保护效能
为了使现有的灭活疫苗在不断变异的流感病毒面前依然有效，全球的科学家和传染病专家不得不利用现有技术来尝试改进疫苗。
1.流感监测网络：全球范围内的流感监测系统为早期发现新的流感病毒株可能会提供机会，并根据这些新出现的潜在威胁来配制疫苗。
2.添加佐剂增强免疫反应：1940年代中期，乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）开始使用佐剂来提高免疫学性能。他在与脊髓灰质炎具有里程碑意义的工作之前的几年中，继续进行了这一研究，证明了这些免疫增强剂对疫苗接种后抗体滴度的大小和持续时间以及对异源病毒株的体液免疫广度的有利影响。
3.包含重组病毒，提高免疫原性：在当前的灭活疫苗中使用包含人类野生型，当代流感分离株的基因重组的高配，实验室操作株的重组病毒，可以提高免疫原性。
4.使用裂解技术，充分释放抗原：现代灭活疫苗中的病毒株通常在纯化后用有机溶剂或去污剂处理，以释放表面糖蛋白。这些裂解疫苗的不良反应发生较低，尤其是在儿童中。但也有研究表明，在从未接种流感疫苗的受试者中，其免疫原性却比全病毒灭活疫苗要低。
