这次，徐福说自己见到海上的神仙了，还说自己是皇帝的使者，但神仙说礼太薄，仙药“得观而不得取”。始皇听说马上就能得到仙药了，十分高兴，就听信了徐福的鬼话，再次按照徐福列出的物品清单给了徐福大批人、财、物。就这样，徐福再次踏上了寻仙之旅。
公元前210年，始皇最后一次出巡，他已经感到自己年老体衰，史书上说“始皇恶言死”，他不让任何人提及“死”字。当他感到自己将不久于人世之时，就想起了徐福的话，急不可待地希望见到徐福，让他给自己带来长生不老药。
但这次徐福还是什么都没找到，始皇不禁怀疑。但徐福是个讲故事的高手，这次他对始皇说：“蓬莱药可得，然常为大鲛鱼所苦，故不得至。”说完这个荒诞的故事，他就对皇帝说希望始皇能派出楼船之士带强弩射杀大鲛鱼。始皇再次听信了徐福的鬼话，亲自到海上寻找所谓的大鲛鱼，从琅琊一直找到荣成山也没见到，到之罘时，终于见到一条巨鱼，就用楼船上的连弩将其射杀。秦始皇认为此后当可无虞，就按照徐福说的，又给了他三千童男童女、各种作物的种子和各类工匠，再次命徐福入海求仙。
这次，徐福走了之后就再也没有回来。不久，始皇就在沙丘死去。《太平广记》和《十洲记》都记载有徐福的事迹，但都只说他是齐人，关于他的生卒年月、最终去了哪里没有丝毫记载。五代时，和尚义楚最初提出了徐福东渡到日本一事，他说：“日本国亦名倭国，在东海中。秦时，徐福将五百童男、五百童女止此国，今人物一如长安……又东北千余里，有山名‘富士’亦名‘蓬莱’……徐福至此，谓蓬莱，至今子孙皆曰秦氏。”义楚说他的这一记载是来源于一位日本和尚弘顺。
后世的学者经过无数次争论，依然各持己见。有人认为。徐福真的求仙去了，最后不知所踪。有人说徐福带领三千童男童女遇了海难，葬身鱼腹。有的认为，徐福东渡到日本只是日本国的传说，找不到可靠的文献证明，因此不足信。还有人说，徐福当时到的只是渤海湾里的岛屿，他的故事到了日本，但本人没到过，所有的遗迹、墓地都是虚设。甚至有人提出，徐福东渡是事实，但不是到了日本，而是到了美洲，他们的理由是徐福东渡的时间与美洲玛雅文明的兴起时间相吻合。还有人说徐福到了现在的台湾岛，在那里生息繁衍。
据专家测算，徐福几次下海，每次都要耗费大量的金银财宝，以最后一次最为巨大。他不仅带走了财宝、贡品，还带走了几千童男童女、各种工匠，如果再考虑到船员、护卫等人员，他带有的人数估计在万人左右，花费想必也是极其可观的。
此外，为了寻仙问药这项荒唐的“事业”，始皇将三万户，约有十几万居民迁到了琅琊，并将这些人十二年的赋税用于他的荒唐事业。但这只是始皇寻仙问药的众多案例中的一个，从始皇坑术士四百多人的情况来看，始皇动用的术士可能有好几百人。这些人都要靠始皇赐予的金银活动，费用定然不是一个小数目。有学者估计，这些花费加在一起甚至比修长城的花费还要高出许多。
徐福走后，始皇不久就死了。求仙问药耗费了帝国巨大的财力，留给后人一个千疮百孔的烂摊子，最终，秦帝国在农民起义的浪潮中迅速土崩瓦解。
