在明朝负责侍奉皇帝以及其家族和管理皇室内务的十二个衙门被称为“十二监”，在十二监中，最有权势的衙门是司礼监。到明朝中后期，司礼监的权力越来越大，甚至可与明朝的行政中枢“内阁”相匹敌，而司礼监的主管司礼监掌印太监被尊称为“内相”，“掌印太监位尊可比首辅”。明代很多专权的宦官，比如王振、刘瑾、冯保等人都曾任司礼监掌印太监。
明朝
先说说明朝内阁首辅这个职位，在说内阁首辅之前，先说宰相。宰相并非具体的官职名称，它是在古代负责辅助皇帝掌管行政的最高行政长官的一个俗称。在古代不同时期和朝代，相当于宰相的官职名称有很多种，比如太宰、相国、丞相、尚书令、尚书左仆射、尚书右仆射等等。在不同的历史朝代，可能是“独相制”，比如在西汉，在西汉初年，丞相为一人，后来曾设置左、右丞相，再后来又改丞相为一人。也可能是“群相制”，唐朝的行政中枢为三省六部，尚书省、门下省、中书省的行政长官被认为是宰相。所以，宰相可能是一人，也可能是多人。宰相的权力是很大的，主要可以分为决策权、议政权和行政权三个主要部分。比如在西汉，有丞相府，很多事情都是由皇帝与丞相共同决策，丞相甚至还可以封驳皇帝的诏令，总领百官朝议，丞相府还设置有很多部门主管行政，比如户曹、金曹等。而太尉则执掌军事，地位与丞相相当，御史大夫则则负责监察，相当于副丞相，丞相、太尉、御史大夫共同行使宰相职权。
在明太祖朱元璋（年号洪武）的早期，承继元制，宰相机构是中书省，中书省统辖吏部、兵部、户部、刑部、工部、礼部这六部，这个就是明朝早期的行政中枢。中书省的最高行政长官为左、右丞相，为正一品，六部各部最高长官为尚书，副长官为侍郎。洪武十三年(1380年)，胡惟庸案爆发，左丞相胡惟庸被杀，朱元璋借机废掉了中书省，让六部直接对他负责，他亲自打理政务。在省掉了“中间环节”之后，朱元璋一个人干起了皇帝与丞相两个人的话，这无疑是强化了皇权。但是，硬币有两面，根据《明实录》的记载：朱元璋每天晚上睡觉的时候，如果突然想什么重要的事情，腾地一屁股就起来，拿起笔记下来，省的忘，就这样，他每天都是鸡鸣而起。根据史料记载，从洪武十八年九月十四日至二十一日的八天中，朱元璋拢共批阅了大约有一千六百多件奏折，这里面包括了大约三千多件事情。对于朱元璋而言，想正儿八经地休息一天，那都是一种奢望。直接面对六部以及其他部门呈上来的这么多事，朱元璋也是吃不消的，洪武十五年，仿宋朝制，设立了华盖殿、武英殿、文渊阁、东阁诸大学士给朱元璋当“秘书”，后来又设置了文华殿大学士，主要是来辅导太子读书啥的，这些大学士的官位是正五品。
到朱元璋的四子明成祖朱棣时，由于他动不动就亲自领兵南征北战的，于是让解缙、杨士奇、胡广、杨荣等人进文渊阁来协助皇帝处理政务，明朝内阁开始形成。内阁成员人数为一到七人不等，这些内阁大学士们也就是正五品的官。后来，内阁的辅臣开始兼任六部尚书，内阁的地位开始增大。在明初，地方上沿用的是元朝的行省制，洪武九年，行省改为了承宣布政使司，在地方上设立承宣布政使司（掌地方民事）、都指挥使司（掌地方军事）、提刑按察使司（掌地方司法）这三司，这三司互相之间谁也不管辖谁，后来有了总督和巡抚，节制地方三司。内阁形成以后，渐渐地形成了这样的局面，皇帝掌握决策权，内阁享有议政权，而地方三司对六部负责，六部享有行政权。基本政务流程是这样的：各种奏章由司礼监呈报给皇帝，然后再交给内阁，内阁提出处理建议，司礼监再把这些建议呈报给皇帝御批，最后交给六部去执行。
明中期北京城
在朱棣的儿子明仁宗和朱棣的孙子明宣宗时，内阁的地位更加吃重，为啥？这里面有一个很重要的原因就是文华殿大学士一般是太子的老师，太子当成了皇帝后，老师依然是老师，只不过成了皇帝的老师。内阁在奏章上写上处理意见，这被称为“票拟”，而皇帝则用红色的朱砂笔做出批示，这叫做“批红”。到明朝嘉靖年间，内阁已经可以压制六部了，而在内阁中主导“票拟权”的内阁首辅则已经地位超然了，内阁首辅一般都是兼任吏部尚书的。在明朝，内阁首辅只是一个实践的产物，并没有明确的规定，内阁首辅的权力大小有时和担任这个内阁首辅的人有很大的关系，比如张居正任内阁首辅时就权倾一时。在明朝，内阁首辅为啥没有明文的规定？因为在洪武二十八年，朱元璋就发话了，在该年他敕谕群臣：“国家罢丞相，设府、部、院、寺以分理庶务，立法至为详善。以后嗣君，其毋得议置丞相。臣下有奏请设立者，论以极刑。”当代主流学界的观点认为明朝的内阁首辅并非宰相。