在公元前119年，在失去河西走廊后，匈奴向西北退却，依靠西域诸国的人力、物力，与西汉对抗，张骞又被官府外派，第二次出使西域，带了三百多人的巨大外交使团，携带金币丝帛等财物数千巨万，牛羊万头，第二次出使西域的时候，每个人带有两匹马，张骞到达乌孙时，恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙东归的目的。不过，张骞的副使则分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了相互间的了解。前115年，乌孙派特使随张骞回到汉朝，此后汉与乌孙创建了双边关系。自此汉代又派特使到当时中东的大国安息（即后来的波斯帝国），受到安息国两万余人的盛大的热烈欢迎，此后汉代与安息创建了外交关系来往。自张骞出使西域以后，汉代与西域的外交关系来往经常。因此在历史上称是张骞发展了通向西域的古丝绸之路。
张骞第一次出使西域，抵达的塔里木盆地往北的小国有姑师（今新疆吐鲁番），尉犁，焉耆，龟兹，温宿，姑墨（今新疆阿克苏），疏勒等。归路历经的塔里木盆地南边弱国，有菇羌，且末县，于阗（今新疆和田），莎车等。古丝绸之路的启用，推动了中国与西域甚至阿拉伯的经济发展文化交往。根据古丝绸之路，中国的棉絮，线麻，绸缎，茶等传至西方国家，而蒜头，紫花苜蓿，番石榴，胡桃，白芝麻等，也顺着古丝绸之路散播到中国来。
中国的三大创造发明和中华传统文化也由古丝绸之路传至了西方世界。西域36国一些是在几千年漫漫历史岁月中，互相的土地兼并或者被唐朝消灭而荡然无存了，一些是在之后汉武帝派军西征中被征服成为为藩属国了。到唐代时回纥人迁移到此，又产生一番争霸和民族同化。此外在塔里木正中间地区以往气候温暖，水土丰茂，但是一些弱国是因自然条件转变，而不宜人们生存与此，或搬迁或灭绝。比如位于新疆罗布泊周边的古楼兰国，如今仅剩的史迹，也就是被荒沙吞没的颓垣断壁，当初存有的佛殿，粮库，街道社区，民宅都早已辨别出不来形样来了。据历史时间记述，楼兰国起先在汉昭帝时被汉军征服，令其南迁并更名为鄯善。尽管国家的大部分人迁出，可是老百姓中也有极少数恋恋不舍故乡的人留到了原地不动，之后伴随着水资源匮乏，也只能到其他地方维持生计。这一个有八百年历史时间的楼兰古国也就荡然无存了。
