乘北方混战之机，孙权占据了长江中下游的江南地区，实力不断发展。活动在荆州一带的刘备得到了诸葛亮的辅佐，力量也有所增强。刘备是西汉皇族的后裔，本来实力很弱，经常寄人篱下。为了招揽人才。他三顾茅庐，请出在荆州隆中隐居的诸葛亮。26岁的诸葛亮虽然隐居山野，却时刻关注天下的战略形势。他对诸葛亮如今的形势，进行分析并给出战略方针，果然如诸葛亮所预测，实现了三分天下的鼎力之势力。
曹操控制黄河流域后，挥师南下，准备统一全国。208年，曹军与孙权、刘备联军决战，爆发了著名的赤壁之战。当曹操率军南下时，刘备认为自己实力较弱，如果曹操打败了自己，拿下一个目标便是孙权，不如向孙权请兵相救。于是派诸葛亮说服孙权，双方组成以周瑜为主帅的联军，共同抗曹。
孙刘联军不足5万，与曹军在赤壁隔江对峙，曹军近20万，号称80万，兵力占绝对优势。但北方士兵不习惯水战，只得用铁链将战船连在一起，周瑜的部将黄盖发现曹军这一致命弱点，建议采取火攻。一天夜里，刮起东南风。黄盖奉周瑜之命，假装向曹操投降，带领装满浸油柴草的十艘战船乘着风势驶向对岸。在接近曹军时，黄盖点燃大火，冲向曹军，烈火很快从船上热烧到岸边的营寨。孙刘联军趁势发动猛攻，曹军大败，损失人马大半。战后，曹操率余部造回北方。
赤壁之战后，曹操无力南下。刘备攻占四川，并从曹操手中夺得汉中，有了立足之地。孙权在长江中下游的地位进步巩固，并向岭南发展。220年，曹操病死，他的儿子曹丕废掉汉献帝，自称皇帝，改国号为魏，定都洛阳。221年，刘备在成都称帝，仍以汉为国号，史称蜀。222年，孙权称王，国号吴，定都建业。至此，三国鼎立局面形成。
