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宇文化及的父亲是隋左翊卫大将军宇文述出身权贵，宇文化及跟太子杨广的关系还很铁，所以，要风得风，要雨得雨，只是，这样反而害了他。宇文化及肆意妄为，为官腐败非常，只是因为后台够硬，所以，次次都让他逢凶化吉。
他没有珍惜自己的前途，反而变本加厉，尤其是后来，他的弟弟娶了南阳公主，宇家的势力更是滔天。宇文化及无法无天，看到喜欢的东西，都据为己有。有一会，他跟弟弟违反隋朝的规定跟突厥人做生意。隋炀帝杨广知道后大怒，将兄弟俩囚禁起来，关了好几个月。
后来，还是南阳公主出面，总算把他们保了出来。宇文述很担心儿子的前途，他们是得罪了皇帝的人，都不知能活多久呢?宇文述临终，乞求杨广能给点情面，照顾一下他们。杨广答应了，任命宇文化及为右屯卫将军。
大业年间，李密占据洛口。隋炀帝非常害怕，躲在江都(今江苏扬州)，迟迟没有离开。当时，随从的禁卫军中，大部分来自关中。他们跟着杨广漂泊流离，早就思乡心切。所以，这些人眼见杨广根本没有班师回朝的意思，就开始蠢蠢欲动，准备谋反。
禁卫军中的一个统领武贲郎将司马德戡，他负责屯兵聚集在东城。他一边派校尉元武达秘密了解周围的情况，一边也留心周围将士的动静。他倒也有所收获，刚好听到武贲郎将元礼和直阁裴虔通的议论。
元礼说：“听说，皇上正安排要建设丹阳宫，照这样的情形看，他怎么不打算回都城。底下的那些将士个个思乡心切，有些已经忍无可忍，开始谋划怎么逃跑了。我想上报，但是，又明知皇上忌惮。要是他知道这些人想走，肯定要下杀令，那我就间接的害死不少人。但是，我不报呢，又犯了知情不报的罪，这可是会祸连家族的大罪啊，我都不知如何事好?”
裴虔通回应：“嗯，理解，谁不想家呢。”
司马德戡听到这里，知道是时候了，他赶紧跑出来，跟两人一起讨论：“是啊，是啊，我也慌，听说之前关中失陷，守华阴的李孝常趁机谋反，皇上就一下斩了他的两个弟弟。现在我们要反的话，可家人都在西地，他们如何是好?”
裴虔通说：“可不是，我们不能光顾着自己跑啊。我现在总是做恶梦，完全不知所措。”司马德戡说：“我就更慌了，要不其他人跑的话，我们跟着也跑算了。”裴虔通、元礼面面相觑，他们犹豫地说：“好像也没有什么更好的主意，那么，就这么说定了。”
反叛的人，起初只有他们三个，很快就人数越来越多。内史舍人元敏等人加了进来，后来，宇文士及也加入了，眼见人越来越多，司马德戡开始有信心了，他接着他们又联络了内史舍人元敏等人，结为拜把兄弟，共商反叛之事，后经别人引荐，宇文士及及也被拉拢入伙。
司马德戡见人越来越多，开始有信心了。他提议事不宜迟，先抢些马匹和钱财再说。宇文士及却有不同意见，他觉得反正都反了，干脆搞大一点。他提议：“反正那么多人在反杨广，倒不如，我们干票大的，直接起义，推翻杨广，另立新帝。”
大家听了，也觉得对，反正行动失败，也是要砍头的，还不如轰轰烈烈来一场，于是，他们找宇文化及负责起头，当主帅起兵。宇文化及哪是这么大胆的人，平时他的骄纵蛮横，都是靠皇帝和父亲的功劳。只是，在这么多人劝说之下，他又觉得自己不能退缩，否则，会被看扁的。
于是，他同意了。
大业十四年(618)三月初一，司马德戡使计收拢人心，召集将士商议谋反。当晚，数万军队聚集在东城，跟城外的叛军相呼应。而这些情况，裴虔通都瞒住了隋炀帝杨广。到了五更的时候，叛军杀进宫中，杨广明白得太晚，只能投降、被俘、自杀。
不但如此，隋氏宗室、外戚在江都宫中者皆被杀，唯有隋炀帝的侄子秦王浩，因素与宇文士及交往密切，没有被处死，并被立为帝。之后，宇文化及自为大丞相，智及为左仆射，准备率隋官兵十余万众西归关中。