秦始皇于公元前210年7月，在最后一次巡游途中，死于沙丘（今河北省广宗县境内），对于他的死因，一种观点认为秦始皇死于“惊恐劳累”，他们的证据是秦始皇小时候患过软骨病和气管炎，壮年时患上癫痫病（俗称羊角风），且经常发作。
而且秦始皇在统一天下之后，无休无止地征调赋税和夫役，修长城、建宫殿、筑陵寝、开边戍守使刚刚脱离战乱之苦的广大农民，又陷于疲于奔命的劳役之中。内外远近，事如山积。秦始皇为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决，每日批阅文书有一定数量，处理不完规定的数量不休息，工作极度疲劳。
公元前218年，秦始皇在巡游至阳武（今河南省原阳县境）的博浪沙附近时，被人行刺，他身后一辆副车被飞来的一只大铁锤砸得粉碎。秦始皇从此患上了惊恐症，以后便经常梦见与海中怪兽怪鱼作战，无以宁日。
公元前211年，东郡（今河南濮阳）发现刻有“始皇帝死而地分”字样的陨石，秋天又发生使者被“仙人”截留，告之“今年祖龙死”的事件，就更加重了他的恐惧心理。
公元前210年的巡游使得秦始皇极其劳累，加上癫痫病发作，头部撞在座位侧边用来消暑的青
铜冰鉴上，受当时医疗技术的限制，此种外伤诱发的内在疾患，仍属绝症。因此秦始皇死于沙丘，是多种因素促成的。
还有一种观点是秦始皇死亡背后有一双神秘的黑手:那就是他的儿子胡亥。据《史记·秦始皇本纪》记载:“三十七年十月癸亥，始皇出游，左丞相斯从，右丞相去疾守，少子胡亥爱慕请从，上许之。”胡亥是诸公子中最小的，也是无才无德，最不为秦始皇喜爱的一个。
胡亥是个昏聩糊涂，只知快活享受的混账角色，伴驾远游是异常辛苦的事，像这样的人怎么能会突然“爱慕请从”，愿意自讨苦吃呢?先前，曾有人献录图给秦始皇，其中有“亡秦者胡也”之语（《准南子·人间训》）。
不知此人是否已经侦知胡亥在搞篡逆阴谋，有意告密，警示秦始皇。但是秦始皇却从未想到自己的儿子会对自己不利，而是将矛头指向了当时被认为是“胡”的匈奴，因此派出几十万大军前去征讨。
围绕在胡亥周围的还有两个重要角色，那就是赵高和李斯，赵高本是赵国的贵族，在秦国统一六国的战争中，他的父兄死于长平战场，赵高则与母亲被俘，后来赵高的母亲郁郁而死。一家人因为秦国发动的战争而惨死，使幼小的赵高在心中埋下了仇恨的种子。
后来，当有机会复仇之时，他甘于自阉人宫，在宫中，他察言观色，深得秦始皇的信任。他当时是中车府令，是最能接近秦始皇的高级奴仆，并与胡亥早有勾结。
《史记·秦始皇本纪》就记载:“赵高故尝教胡亥书及狱令律法事，胡亥私幸之。”李斯本为上蔡一布衣，于公元前237年投奔秦国，除了能言善辩之外，其实无甚专长。
他只是效仿过去商鞅搞的严刑、峻法加苛政的那一套，给秦廷出谋划策，逐渐受到秦始皇的器重。“焚书坑儒”就是李斯的建议。秦始皇的长子扶苏才器、品质在诸公子之上，平时甚受秦始皇喜爱，是最有希望嗣位的人选。
可是，他却因为强烈反对“焚书坑儒”而一时失去了父皇的欢心，受到李斯的坑害，于此次出巡之前被秦始皇罚到北方去监军。在秦朝最高权力的争夺上，可以说三人各有打算。
如果按常理传位，显然是轮不到胡亥，要得到帝位，他只有和赵高、李斯勾结在一起，采取特殊手段，才能达到目的。赵高需要一个庸才来当傀儡皇帝，以便由他自己掌握实权，为所欲