建武十二年，吴汉率大军与公孙述大将魏克、公孙永相遇，大战于鱼涪津(今四川夹江西北)，大破蜀军，然后又北上进攻武阳（四川省眉山市），击溃来救的蜀将史兴，攻下广都（成都南部），前锋直逼成都。
吴汉求胜心切，未听刘秀让他稳扎稳打的告诫。急速地推进，率兵二万进逼成都，倚江为营。自驻江北，留副将刘尚率万余人屯守江南，与成都相距仅二十余里，在江岸修筑浮桥作为联络。
刘秀闻知大惊，遣使责问吴汉，要求他带兵返回。
可惜的是诏书尚未赶到，公孙述便已派谢丰、袁吉率兵十余万人围住了吴汉，另派万余人攻刘尚，使其两不能救。
吴汉与谢丰大战一日，兵败还营，好在我们知道吴汉有”差强人意“之能力，经过他一番说，大家又义气高涨，士气并没有因失败而影响。
诸将应诺。于是闭营三日不出，乘谢丰等不备，夜间拔营疾走与刘尚合军。谢丰、袁吉发觉后急忙率兵追击，吴汉等奋力迎战，大败蜀军，斩谢丰、袁吉。
吴汉回到广都后，留刘尚拒公孙述，上书报告刘秀，为自已的失败自我谴责。
此后，两军再次发生激战，在吴汉的指挥下，汉军八战皆捷，围困成都。公孙述自率数万人出城与吴汉军大战，吴汉派精兵数万人冲锋陷阵。最终把蜀兵阵脚打乱，大将高午冲入阵中刺伤公孙述，公孙述返回城中伤重而亡。
次日，公孙述大将延岑自知不敌，于是作主开城出降。吴汉率部入城，因为之前的失败吴汉恼怒，所以放兵大掠，族灭公孙述、延岑家族，烧毁宫室，残杀百姓。
此举惹得刘秀大怒，严词谴责吴汉，又指责副将刘尚失伐罪吊民之义。不过，根据一分析，此举极有可能是因为当时粮食已经用尽，屠城是为了减少军粮开支而做的无奈选择。此举后，吴汉虽然被谴责，但并未影响吴汉的职务以及前途。
自此，刘秀用了十二年的时间终于一统天下。
晚年生活，以及荣光之葬
建武十三年正月（公元37年），天下大定，吴汉回宛城，奉诏令祭祖。
建武十五年（公元39年)，曾经的匈奴残部南犯。于是吴汉率军北击匈奴，把雁门、代郡、上谷官吏人民六万余口，迁徙安置到居庸关、常山关以东。
