章武元年(221年)七月，刚刚称帝三个月的刘备以替关羽报仇为由，挥兵东征东吴孙权，开始的时候势头很猛烈，孙权甚至一度低声下气的来求和。可是刘备不肯，这样一搞孙权很没面子了，自己连曹操都不怕，怎么能臣服于自己的妹夫呢？于是派出陆逊跟刘备争锋，公元222年8月，陆逊在夷陵一带以逸待劳打败蜀军，蜀汉死伤军士八万多人，刘备仅以身免。次年四月，刘备恼羞于夷陵惨败，一病不起，亡故于白帝城，夷陵之战就这样结束了。
夷陵之战是历史上一次著名的积极防御的成功战例，也是三国"三大战役"的最后一场，当然也是蜀汉政权失败最惨重的一次，让刘备克复中原的愿望与之渐行渐远。之后为了生存，蜀汉委曲求全，跟刚刚胖揍完自己的吴国言归于好，共同抗击曹魏。虽然后来吴蜀联合很紧密，但是从心里肯定是互相不服气的，孙权曾经对出使的邓芝说:"如果天下太平的时候，两个君主分别统治，不是很快乐吗。"邓芝却对他说:"天无二日，地无二主。如果魏国灭亡之后，大王还未深识天命。那为君之人就各自去光大自己的仁德，为臣之人各自竭尽自己的忠诚，而为将之人则握棰擂鼓，争战才刚刚开始。"孙权大笑说:"您确实很真诚。"由此可见吴蜀联合实在是没有办法的办法。
就在刘备夷陵之战羞愤而死的42年后，公元263年，蜀汉灭亡。吴国一看有利可图，遂趁火打劫，要攻占吴蜀边界的城池，也许是上天的怜悯，在蜀国已经亡败之后，出了一位将领挫败了吴军落井下石的军事行动，守住了蜀汉最后一丝尊严，也算是挽回了当初刘备惨败的一点颜面。
刘禅投降后，孙吴派遣盛曼溯长江西上支援蜀汉，并要当时守将罗宪开放永安通道。但实际上孙吴是想夺取巴东，进而取得入蜀通道，退而守卫巴东以保护长江。罗宪召集众人，表示孙吴不守信用，意图趁机并吞巴东，便归顺了曹魏。并整顿兵马，严阵以待，沿著长江防守，同时派遣参军杨宗向魏廷求救。之后吴军攻入巴东，罗宪退入白帝城坚守，吴军屡次强攻皆被挡住，不甘心的吴国又派遣陆抗率3万人支援，而罗宪手中仅有2千士兵，守住城池长达六个月之久，在死伤过半粮绝无援的情况下，部下劝罗宪撤走，他却毅然决定留下与城共存亡。终于此役以司马昭用计围魏救赵而逼迫陆抗退却结束，永安之围解除后，孙吴武陵的部分地区还投降曹魏。可以说这次防守之战是非常成功的，虽然影响没有夷陵之战那么大，但毕竟以亡国之师，抵御住了吴国精锐部队半年的围困，算是为蜀汉政权的终结画上了一个圆满的句号。
罗宪后任职武陵太守，死后被追封为安南将军，谥号“烈”。