“明之亡实亡于神宗”，是指万历皇帝对张居正的全盘否定
权力是改革的必备条件，要改变朝廷的腐败局面，必须掌握真实的权力。
张居正多次试探，万历皇帝对他掌权的态度。万历四年（公元1576年），御史刘台疏劾张居正擅作威福，目无朝廷；万历五年（公元1577年），一些同僚参劾张居正父死不奔丧，在于留恋首辅大权；万历六年（公元1578年），户部员外郎王用汲弹劾张居正擅作威福，独揽朝纲。张居正多次上疏请求退休，以谢弹劾之人，都被皇帝恳切挽留而止。
张居正从中掂出劾者所扣帽子的分量，明白“高位不可久窃，大权不可久居”，担心这些言论会引起皇帝的疑虑，自己可能“中奇祸而不能自保”。皇帝对张首辅说：“先生功大，朕无以为酬，只是看顾先生的子孙便了。”
万历皇帝懒惰成性，他不习惯张居正遇事兢兢业业的作风。皇帝贪奢淫逸，热衷于宫廷气派，多次要求增加宫中的奢糜用度，屡次受到张居正的谏阻。
皇帝派心腹太监张诚，刺探张居正的行居，张诚听信反对派的恶言，密报张居正“宝藏逾天府”。万历七年（公元1579年），皇帝命令内阁拟旨晋封自己的岳父王伟为永年伯，两年后，又命令内阁拟旨将王伟的弟弟、儿子晋封爵位，要求世袭。张居正引用祖宗对外戚封爵的先例，在外戚官职世袭待遇上，坚持不能破例，这让皇帝心埋抵触与不快。
张居正忤旨独断，得罪了皇帝，得罪了皇后，也得罪了外戚。张居正结怨于皇家，身后付出惨重代价成了必然的事情。
万历皇帝支持张居正掌权处理朝政，完全出于迫不得已，是从皇家自身利益考虑的一种选择。对于朱明朝廷来说，张居正不过是一条善于捕猎的走狗，小皇帝需要张居正去挽救颓危的朱明朝廷，一旦张首辅弃世归天，这具尸体对于皇帝来说，己经没有任何用处。
张首辅威风凛凛的形象，帝师严厉斥责的声音，权臣行使权力的姿态，太师以身作则的身影，一幕幕，都在已经亲政的皇帝的脑中闪现。至于首辅当年劳瘁心骨、弃家忘身的精神，非议满朝、左右受敌的处境，使大明国库积金四百余万两、存粮可支十年之需的功绩，统统都化为乌有。
这时，皇帝心中燃起的是权力旁落的妒忌心理，一心“追仇居正”，抄家得银。而抄籍张家所得，还不及万历皇帝此后的一次性奢侈花费。张居正去世的第二年，万历皇帝以各种名目从国库中支取银两，一年即超支一百七十六万余两。
天启、崇祯年间，国力衰微，险象丛生，这时，人们开始记起了起衰振隳的张居正。先是御史邹元标，建议肯定张居正的功绩，接着礼部侍郎罗喻义，为张居正讼冤。至崇祯十三年（公元1641年），尚书李日宣等建言说，张居正“功在社稷，日久论定”，思宗准奏，至此，张居正才得到朝廷公正的评价。这时候，有人在张家的故宅题诗说：“恩怨尽时方论定，封疆危日见才难。”
崇祯年间，张居正的曾孙张同敝，与安徽一位叫俞塞的朋友，议论说：“先相国的事实具在，史家为何多批评文字？”俞塞说：“有人诋相国为奸相，过头了，我以为是位权相。然而，权相与奸相的距离只有头发丝那么一点点。可惜，当时没有用贤相的头衔勉励他，以至给世人留下议论的口实。”张同敝默认俞塞的这番评论。
以后数百年，大多数人肯定张居正富国强兵的功绩，也有人批评他气量狭窄、不能容人的缺陷，不少人则在交结冯保、不奔父丧之类事情上纠缠。明朝有宰辅一百七十余人，有谁能像张居正那样受到人们的关注？崇祯年间的苏汝良称说：“几人相业似江陵？”清初蔡瞻岷干脆说：“明只一相，张居正是也。”异口同声，人们在为张居正打抱不平。
张居正以首辅扶佐皇帝的权力没有用去谋求私利，明末清初的祝石说他是“振绝古今之大英雄”。直到民国初年，甘肃梁士选还称他为“救时之才”。
“明之亡实亡于神宗”，是指万历皇帝对张居正的全盘否定，推翻张居正的改革成果。明代后期，朝政腐败肮脏，是对张居正改革的一种报复。
万历皇帝推倒了张居正，也将自己和自己的后代推倒了。崇祯皇帝思念救国之才，给张居正恢复名誉，然而，时过境迁，想要挽救濒危明帝国大厦于即倒，已经来不及了。