1861年9月，湘军“吉字营”攻入安庆，守将叶芸来等一万六千余将士战死沙场，天京西大门洞开。此战，英王陈玉成精锐军团损失殆尽，元气大伤，拉开了英王败亡之序幕。其实，陈玉成本可以保存有生力量，东山再起。因为，曾国荃为减少湘军伤亡，想放太平军一条生路，但陈玉成不接受，而是让叶芸来坚守到底。
李秀成《自述书》言：“后靠湖边九帅退让扎营，此九帅留其退生路之恩。不意英王陈玉成不退，将石牌及附近之民粮运入。”韦昌辉之子，韦以成在《天国志》中也说：“湘军累攻不克，有纵敌逸去，坐收空城之意，而英王汲汲分地得失，不许芸来弃城，遂不得出。”
1860年5月，李秀成、陈玉成摧毁“江南大营”后，乘胜东征苏常，追歼八旗、绿营，夺取江浙财税重地。太平军东征苏常，西线兵力空虚，曾国藩、胡林翼、曾国荃、杨载福、李续宜、多隆阿等率湘军4万余人，从湖北出发，进入安徽，围困安庆，拉开了安庆之战序幕。
安庆，位于江北，西面是皖江，东面是菱湖，南面是长江，只有北面通往集贤关与外界联系。武昌、九江、湖口沦陷后，安庆是天京西部最后一道屏障，也是天京粮食供应基地，战略地位十分重要。为保卫安庆，太平天国调集各路兵马，与湘军厮杀，持续近两年。
湘军围攻安庆，陈玉成很着急，于是从东线返回，联合张乐行、龚德树等“捻军”将领，开展救援安庆行动。1860年10月，陈玉成从桐城出发，与多隆阿马队、李续宜部湘军在挂车河大战。结果，太平军未能突破防线，直接救援安庆计划失败，陈玉成只好返回天京，重新部署作战计划。
为解救安庆，太平天国统帅部制定“西征武昌”计划，奔袭湖北省会武昌，攻击湘军后方，迫使曾国藩、胡林翼带兵回援，从而解除安庆之围。按照计划，陈玉成率兵走北路，从安徽出发，攻入鄂东；李秀成带兵走南路，从浙江出发，取道江西，攻入鄂东南。两支大军，预定在次年4月会师武昌城下，然后联合攻城。
1861年2月，陈玉成从安徽出兵，连克英山、霍山、黄州，前锋距离武昌只有百余里，守城清军人心惶惶。可惜，李秀成对西征不积极，他一心扑在江浙，进军速度缓慢，陈玉成抵达黄州时，李秀成还在江西招兵买马。
陈玉成等不到李秀成，湘军又加紧围攻安庆，守将叶芸来连连告急，求援信不断。如此，陈玉成将精锐骑兵安置在德安、随州、黄州后，直接率主力返回，扎营集贤关，与湘军主力对决。同时，派遣李秀成部将吴定彩率一千余兵马进入安庆，增强防守力量。
陈玉成返回安庆，太平军士气大涨。洪仁玕、吴如孝、黄文金等援军得知英王到来，便从桐城出兵攻打多隆阿马队，试图突破防线，与陈玉成军团汇合，再一起攻击曾国荃围城部队。可惜，这些援军都是新兵，战斗力不行，无法突破多隆阿马队线，被阻挡在桐城。
援军进展不利，陈玉成心急如焚，便打算亲自前往桐城，与洪仁玕等商议作战计划。离开大营时，陈玉成做了两手安排：刘玱琳、李四福、朱孔堂、贾仁富等镇守集贤关外赤岗岭四垒；叶芸来守卫集贤关，以及菱湖南北两岸十八座营垒。
陈玉成离开前线，鲍超乘机攻打赤岗岭，遭到太平军猛烈反击，湘军伤亡惨重。为减少伤亡，鲍超诱降李四福、朱孔堂、贾仁富镇守的三座营垒，而后将其全部处死。队友投降，刘玱琳独木难支，身受重伤，被湘军俘虏，遭肢解。菱湖十八座营垒，守军八千余人，不战而降，也全部被曾国荃屠杀。
赤岗岭、菱湖大营沦陷，陈玉成精锐士兵损失殆尽，太平军想解救安庆，难于上青天。但是，湘军长期作战，伤亡惨重，又得不到及时补充，而安庆却迟迟不能攻下，将士颇有怨言。如此，曾国荃便打算放安庆太平军一条生路，让他们自行离开，而后夺取城池，“湘军累攻不克，有纵敌逸去，坐收空城之意。”但是，陈玉成不答应，他决定继续坚守，让叶芸来挺住，“而英王汲汲分地得失，不许芸来弃城，遂不得出。”