轻敌的陈友谅接到康茂才的信后，信以为真，不待张士诚答复，便于五月初十率军自采石开拔大胜港。待到江东桥连呼“老康”不该，方知上当，匆促派万人登陆立栅。
突然突击
朱元璋看到陈军进入伏击圈，乘其登岸立足未稳之际，宣布信号，伏兵四起，水陆夹攻，陈军大乱，争相登舟而逃。时值落潮，陈军巨舰停滞，士卒被杀和落水而死者甚多，还有2万余人被俘。陈友谅遗弃巨舰100余艘，乘小舟逃回江州（今江西九江）。朱元璋挥军乘胜追击，夺回安庆、和平，又持续获得信州、袁州（今江西宜春）等地。陈友谅自应天之战失利后，内部矛盾激化，朱元璋乘其内顾不暇，不断向西推动，只是一年间，就占据了蕲州、黄州、兴国、黄梅、广济、乐平、抚州等地，收编龙兴（即洪都，今南昌）守军，连下瑞州、吉安和临江（今江西清江县），实力大大增强，操控区敏捷扩展。
至正二十三年（1363年）二月，张士诚派兵进犯小明王的最终据点安丰。小明王向朱元璋紧急求救。安丰是应天的屏障，救安丰便是保应天，朱元璋所以于三月率兵渡江救援安丰。四月，陈友谅乘朱军主力救援安丰，江南空无之机，以声称60万的水陆大军于十一日进犯洪都，占据吉安、临江、无为州。 洪都地处赣北平原，坐落赣江下流，由赣江向北经鄱阳湖与长江相连，军事位置甚为重要。
陈军登陆后，用各种攻城器械从五湖四海向洪国都主张猛攻。守城朱军短兵相接，死守洪都，坚持月余。 此刻，朱元璋已回到应天，但主力仍由徐达带领正在进犯庐州。当朱元璋得悉陈友谅三军出动进犯洪都而未直取应天，并悉江水日涸，晦气陈军巨舰举动，以及陈军缺粮，士卒多死等音讯后，以为这正是消除陈友谅的大好时机。遂一面命洪都守军再据守一月，疲乏陈军，争取时间；一面命徐达撤庐州之围，回师应天。
七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日开拔江西湖口。首要派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口西北），堵截陈友谅归路；又派兵把守武阳渡（今江西南昌县东），以防陈军逃跑；朱元璋则亲率水师由松门（今江西都昌南）进入鄱阳湖，构成关门打狗之势。
鄱阳湖决战
陈友谅传闻朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规划空前剧烈反常的存亡大决战，就此在鄱阳湖面打开。
二十日，两军在康郎山（今江西鄱阳湖内）湖面遭受。时陈军巨舰联合布阵，打开数十里，“望之如山”，气势夺人。朱元璋针对其巨舰首尾衔接，晦气进退，将己方舰船分为20队，每队都装备巨细火炮、火铳、火箭、火蒺藜、巨细火枪、神机箭和弓弩，命令各队挨近敌舰时，先发火器，次用弓弩，接近敌舰时再用短武器进行搏斗。
次日，两边打开激战。朱军大将徐达以身作则，率舰队骁勇冲击，打败陈军前锋，毙敌1500人，缉获巨舰一艘。俞通海乘风发炮，焚毁陈军20余艘舰船，陈军被杀和淹死者甚众。但朱军伤亡也不少，尤其是朱元璋座舰停滞被围，险遭不测。战争呈胶着状况。从早晨至日暮，两边偃旗息鼓，战争告一段落，两边互有伤亡，不分胜负。
二十二日，朱元璋亲身带领水师出战。但陈舰巨大，朱军舰小不能仰攻，连续受挫。这时朱元璋及时采用了部将郭兴主张，决议改用火攻破敌。黄昏时分湖面上吹起东北风，朱元璋挑选英勇战士驾驭7艘渔船，船上装满火药柴薪，迫近敌舰，顺风放火，风急火烈，敏捷延伸。一时烈焰飞扬，湖水尽赤，转瞬之间焚毁陈军数百艘巨舰，陈军死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。朱元璋挥军乘势主张猛攻，又毙敌2000余人。
二十三日，两边又有比武，陈友谅瞅准朱元璋旗舰打开猛攻。朱元璋刚刚移往他舰，原舰便被陈军击碎。
二十四日，俞通海等人带领6舰闯入陈军舰队，英勇奔驰，势如游龙，如入无人之境。朱军士气大振，主张强烈进犯。最终，陈军不支溃退，遗弃的旗鼓器仗，浮蔽湖面。陈友谅只得收拢残部，转为防护，不敢再战。当天晚上，朱元璋乘胜进扼左蠡（今江西都昌西北），操控江水上游，陈友谅亦退保诸矶（今江西星子南）。两军坚持3天，陈军百战百胜，局势渐越晦气。陈友谅两员大将见大势已去，所以屈服了朱元璋，陈军内部军心不坚定，力气愈加削弱。 陈友谅又气又恼，命令把抓到的俘虏悉数杀掉以泄愤。而朱元璋却反其道而行之，将俘虏悉数送还，并悼死医伤，分裂陈军士气，然后大得人心。陈军内部土崩瓦解，士气愈加失落。朱元璋判别陈军或许包围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵攫取蕲州、兴国，操控长江上游，堵敌归路，待机歼敌。
