在《三国演义》的榜首回中，瘟疫就对情节的开展产生了影响。东汉末年农人起义军“黄巾军”的领袖张角本是一名“不第秀才”，一日入山采药时遇到了一位自称“南华老仙”的老者并从其手中获得了三卷名为《和平要术》的天书，张角经过这三卷天书学会了呼风唤雨、施符念咒的本事。而促进黄巾起义的一大要素便是中平元年的瘟疫。《三国演义》载：“中平元年正月内，疫气盛行，张角散施符水，为人看病，自称‘大贤良师’。角有学徒五百余人，云游四方，皆能书符念咒。”张角即凭仗本身神通，趁中平元年之疫广收门徒、医行全国，收揽民意，一起也为黄巾军攒下了最原始的班底，《三国演义》云：“张角闻知事露，星夜举兵……四方大众，裹黄巾从张角反者四五十万。”
黄巾军起义汉撼动了东汉的控制根基，为全国三分埋下了伏笔，一起官府为征讨黄巾军而发榜募兵也直接导致了刘、关、张三人相识、结义，从而才有了《三国演义》后边的情节。
赤壁之战是我国古代以少胜多的闻名战例，也是《三国演义》的重头戏。曹操在一致北方后本方案一举南下，完结一致，而孙刘联军凭“有利地势(战争当夜起春风)、有利地势(孙刘联军了解水土)、人和(吴军擅水战)”取得了战争的成功。此役孙刘联军制胜的原因有许多，既有孙刘联军兵以诈立的策略，也有曹军舰船首尾相连的过错战术，其实还有一点原因很简单被疏忽，即曹军中其时盛行起了盛行症，本就水土不服且不擅水战的曹军，战争力进一步被疾病削弱。
关于这一点，《三国演义》为了杰出以少胜多的作用，故意弱化了其影响，只在周瑜剖析局势时说“驱我国士卒，远涉江湖，水土不服，多生疾病”，这也仅仅一种估测;后来庞统献计时又说到“操军因水土不服，俱生吐逆之疾，多有死者”，并没有着重这种非战争减员对战争的影响。但在《资治通鉴》《三国志》等史书中对曹军其时面对的疾患问题却均有提及。
《资治通鉴》记载，在赤壁之战前，周瑜即对孙权说道：“操舍鞍马，使舟楫，与吴越争衡。今又盛寒，马无草，驱我国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。”至战争将打响之时，果不其然曹军中的疫情现已延伸开来：“时曹军众，已有疾疫。初一交兵，操军晦气，引次江北”，即因为曹军中瘟疫延伸，导致初战晦气，退回长江以北。尔后才有黄盖诈降、火烧连营的赤壁之战。火攻使得曹军“人马烧溺死者甚众”，加上瘟疫带来的逝世，曹操终究落得败走华容道、军士死伤多半的结局。
其时在曹营中爆发的终究是什么盛行症呢?
史书中并没有清晰的记载。不过在赤壁之战之前300多年，赤壁一带就有血吸虫病广泛盛行。血吸虫的易感集体为青壮年的农人、渔民，1972年在湖南长沙马王堆一号墓出土的西汉女尸及1975年在湖北江陵出土的西汉男尸内均发现了很多典型的血吸虫卵，而该墓主历经千年尸身未腐，可见该墓并非普通大众或小官吏之墓，而应是达官贵人之墓。古代深居幽阁的达官贵人竟也感染上了血吸虫病，可见其盛行之广了。曹军将士是北方人，来自非血吸虫病疫区，很简单感染，并且往往呈急性发生，损害非常严峻。赤壁一带，前史上是云梦大泽，至近代仍是全国血吸虫病重灾区。而一江之隔的吴军大部分是南边人，对防备血吸虫经历更为丰厚，因而疫情只发生在了曹军一侧。
在赤壁之战曹军内部延伸瘟疫之后第九年，即建安二十二年(公元217年)，华夏大地上还曾爆发过别的一次严峻的疫情，因为这一年是阴历丁酉年，因而这次瘟疫史称“丁酉大疫”。曹植曾作《说疫气》记载如此其时的状况：“疠气盛行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧”，即每家每户都有因感染疫情而离世的人，足见其时疫情之凶狠。其时民间大众遍及流传着疫情为鬼神作怪的说法，所以纷繁在家中粘贴符咒以求逃避疫鬼瘟神，曹植在《说疫气》中还对此进行了驳斥：“或认为疫者鬼神所作……此乃阴阳失位，寒暑错时，是故生疫。而愚民悬符厌之，亦可笑也”，这也体现出曹植朴素的唯物论观念。