公元550年，西魏大军大举讨伐东魏时，独孤信领兵万余随军，再次被提拔为尚书令，成为西魏朝中位高权重的重臣。
独孤信越是德高望重，宇文泰越是对他忌惮重重，在立嗣的时候，宇文泰想立嫡子宇文觉为世子，但考虑到独孤信的长女嫁给了庶长子宇文毓，担心不立宇文毓，会招至独孤信反叛，所以故意召集朝臣们讨论立嗣之事，将他的疑虑公之于众。逼得独孤信表态，他对立宇文觉为世子没有异议，这才确立了立嗣之事。
公元556年，宇文泰已经建立了强大的势力，随时都能夺取形同虚设的西魏政权。不过就在此时他却身染重病，想到宇文觉才15岁，便把辅佐宇文觉的重任交给了侄子中山公宇文护。
（宇文护剧照）
宇文泰去世后，宇文觉在宇文护的帮助下，顺利继位。
随后，宇文护逼迫恭帝禅让帝位，并建立北周。宇文觉登基称帝，是为孝闵帝。
征战几十年的独孤信等老臣皆被加官进爵。
不过，由于宇文护身份地位都不高，因此并不被这些开国功臣们认可。再加上他在朝中专横跋扈，独掌政权，大家都多有不满。
宇文护也视这些大臣们为眼中钉，对他们多有打压排挤。
其中有个叫赵贵的，跟随宇文泰最早，立功也最多，但被宇文护排挤得最狠，地位也被一降再降。
赵贵不能忍受，于是找到同样备受排挤的独孤信，想要除掉宇文护。
独孤信认为时机不成熟，劝赵贵暂且忍耐。
没想到隔墙有耳，这话竟落在旁人耳中，于是遭到告发。
宇文护立刻将赵贵抓捕，并趁机将不肯依附他的人都当作叛贼处死。
唯有独孤信，因为在朝野都很有威望，宇文护担心引发众怒，所以只以同谋罪将他革职削爵。然而，独孤信始终是个定时炸弹，为了长久之计，宇文护最终还是逼迫他饮鸠酒自尽。
（独孤迦罗剧照）
独孤信自死都没想到，他的3个女儿后来都做了皇后。
先是长女所嫁的宇文毓。
由于宇文觉不满宇文护独揽大权，所以暗中和心腹密谋，想杀掉宇文护夺权，没想到被宇文护察觉，于是废黜了宇文觉的帝位，另立守文毓为王。
独孤信的长女也因此被封为王后，可惜仅做了3个月的王后，便因病去逝。
不久，宇文毓被宇文护毒杀，被追谥为明帝，而独孤信的长女则被追谥为明敬皇后。
再是四女嫁给唐国公李昞，她先后生下五子一女，其中四子李渊在建立唐朝后，追封她为元贞皇后。
最后就是七女独孤迦罗，在独孤信被杀那年，遵守婚约嫁给了大将军杨忠的嫡长子杨坚，在杨坚夺权的过程中，出谋划策，最终帮助杨坚夺取了北周政权，建立隋朝政权，并登基称帝。
独孤迦罗在开国后被册封为皇后，由于她很有主见，因此她和杨坚被并称为“二圣”。
公元602年病逝后，谥号文献皇后。
由于这3女都是独孤信去世后才得封皇后，所以独孤家族并未因她们被封为皇后，再次兴盛起来。
（参考史料：《隋书》《北史》）#独孤信#宇文泰#孝武帝收藏
尔朱荣见独孤信气质不凡，又曾击杀过义军首领卫可孤，于是将他封为边将，让他率军收拾义军残余力量。
独孤信在战场上表现十分英勇，他经常单枪匹马出列，到对方阵前叫阵。在激烈的征战中，他总是身先士卒，勇武有谋。常能出奇制胜，甚至还抓到义军勇将袁肆周。
与元颢作战时，尔朱荣又把独孤信任命为前锋。由于他战绩卓然，不久便被提拔为武卫将军，同时还被封为爱德县侯。
独孤信不仅能征善战，还在治理郡县时，很有政绩，声望很高。
然而好景不长，曾归降尔朱荣的叛将高欢再次发动兵变，推翻了尔朱荣的势力。随后，他又迎立元修为帝，是为孝武帝。
孝武帝在位时，独孤信得到同乡宇文泰的举荐，被孝武帝征召入朝为官。
（孝武帝剧照）
当时，北魏政权都落到了高欢手中，孝武帝只是任他摆布的傀儡。
一些朝臣都攀附在高欢身边，但独孤信却一直对孝武帝忠心耿耿。
