孝武帝曾为能夺回军政大权，与宇文泰等人密谋，除掉高欢。
由于走露了风声，高欢一怒之下，率军南下准备攻打孝武帝。
孝武帝闻听消息后，知道自己没有胜算，所以只得西逃长安，投靠了宇文泰。
独孤信听闻消息后，顾不得家人尚在高欢势力范围内，便快马加鞭直跑了一千多里路才追上了孝武帝。
当时孝武帝见他置家人于危险不顾，竟千里走单骑，来追随自己，不免感叹“世乱识忠良”果然非虚，于是将进爵为浮阳郡公，并赐给他一匹御马。
可惜，好不容易逃出都城的孝武帝，由于不甘做宇文泰的傀儡，被鸠杀而死。
高欢迁都邺城，并扶立孝静，建立了东魏政权。宇文泰则扶立元宝炬，建立了西魏政权。从此东西对峙十数年。
独孤信随宇文泰抗击东魏。由于东魏百姓依旧思念旧朝，再加上他们看重独孤信，所以独孤信所到之处，无不势如破竹。
在平定三荆后，他被提拔为车骑大将军。
可惜不久，东魏大军突然打来，独孤信措手不及，只得率军逃往南梁。尽管他一再请求梁武帝，希望能早日回到西魏，但梁武帝还是把他留了3年后，才同意他离开。
独孤信回到西魏，请求文帝对他的出逃治罪，但文帝感念他征战有功，宽宥并重用了他，把他封为骠骑大将军，同时还恢复了他的爵位。
（宇文泰剧照）
独孤信随后领兵，继续与宇文泰讨伐高欢。由于他能征善战，战绩非凡，因功得封河内郡公，食邑也跟着增加了两千户。
就在独孤信在军中的威望日盛时，他得知父亲病故。在得到宇文泰的同意后，回家守丧尽孝。随后又被起用，继续南征北战，攻打东魏。
公元548年，战功累累的独孤信被封为柱国大将军。独孤信深知位高权重，已经受宇文泰猜疑，于是屡次希望去兵还朝，但都没得到宇文泰的同意。
公元550年，西魏大军大举讨伐东魏时，独孤信领兵万余随军，再次被提拔为尚书令，成为西魏朝中位高权重的重臣。
独孤信越是德高望重，宇文泰越是对他忌惮重重，在立嗣的时候，宇文泰想立嫡子宇文觉为世子，但考虑到独孤信的长女嫁给了庶长子宇文毓，担心不立宇文毓，会招至独孤信反叛，所以故意召集朝臣们讨论立嗣之事，将他的疑虑公之于众。逼得独孤信表态，他对立宇文觉为世子没有异议，这才确立了立嗣之事。
公元556年，宇文泰已经建立了强大的势力，随时都能夺取形同虚设的西魏政权。不过就在此时他却身染重病，想到宇文觉才15岁，便把辅佐宇文觉的重任交给了侄子中山公宇文护。
（宇文护剧照）
宇文泰去世后，宇文觉在宇文护的帮助下，顺利继位。
随后，宇文护逼迫恭帝禅让帝位，并建立北周。宇文觉登基称帝，是为孝闵帝。
征战几十年的独孤信等老臣皆被加官进爵。
不过，由于宇文护身份地位都不高，因此并不被这些开国功臣们认可。再加上他在朝中专横跋扈，独掌政权，大家都多有不满。
宇文护也视这些大臣们为眼中钉，对他们多有打压排挤。
其中有个叫赵贵的，跟随宇文泰最早，立功也最多，但被宇文护排挤得最狠，地位也被一降再降。
赵贵不能忍受，于是找到同样备受排挤的独孤信，想要除掉宇文护。
独孤信认为时机不成熟，劝赵贵暂且忍耐。
没想到隔墙有耳，这话竟落在旁人耳中，于是遭到告发。
宇文护立刻将赵贵抓捕，并趁机将不肯依附他的人都当作叛贼处死。
唯有独孤信，因为在朝野都很有威望，宇文护担心引发众怒，所以只以同谋罪将他革职削爵。然而，独孤信始终是个定时炸弹，为了长久之计，宇文护最终还是逼迫他饮鸠酒自尽。
（独孤迦罗剧照）
独孤信自死都没想到，他的3个女儿后来都做了皇后。
先是长女所嫁的宇文毓。
由于宇文觉不满宇文护独揽大权，所以暗中和心腹密谋，想杀掉宇文护夺权，没想到被宇文护察觉，于是废黜了宇文觉的帝位，另立守文毓为王。
独孤信的长女也因此被封为王后，可惜仅做了3个月的王后，便因病去逝。
不久，宇文毓被宇文护毒杀，被追谥为明帝，而独孤信的长女则被追谥为明敬皇后。
再是四女嫁给唐国公李昞，她先后生下五子一女，其中四子李渊在建立唐朝后，追封她为元贞皇后。
