1856年11月，听闻天京城内滥杀扩大化，石达开带着曾锦谦、张遂谋等两位核心参谋从武昌洪山大营匆匆忙忙赶回，劝阻韦昌辉不要滥杀无辜，免得给清军占便宜。此时，韦昌辉杀红了眼，对石达开非常不满，要诛杀之。石达开则赶紧连夜逃跑。韦一面派秦日纲率追杀石达开，一面屠杀翼王府上下千余人，天京事变再次扩大化。这就有意思了，韦昌辉、石达开都是金田起义元勋，又同为永安册封的首义五大王，还是诛杨战略同盟，为何会内斗呢？李秀成自述：“北、翼不满，计议诛杀东王，及兄弟三，其余不得多杀”。按道理说，韦、石应该站在同一条线，可为何韦昌辉要追杀石达开呢？
其一、石达开坐山观虎斗，韦昌辉心怀不满，认为他故意违背协定
根据李秀成《自述书》所言：“北、翼两王不服，君臣不别，东欲专尊，后北与翼计杀东王。翼与北王密议，单杀东一人，杀其兄弟三人，原清、辅清而已，除此之外，俱不得多杀。”忠王李秀成是太平天国后期绝对顶梁柱，主持天国军政大局，其言论之权威性可想而知。杨秀清嚣张跋扈，目中无人，经常欺负包括洪秀全在内的其他领导人，俨然将自己视作老大。如此，出于自保需要，洪秀全、韦昌辉、石达开等便联合起来，组建“诛杨同盟”，对付东殿势力。然而，当洪秀全向两者同时发布“密诏”时，韦在瑞州，石在武昌，距离差不多。接到密诏后，韦星夜兼程赶回天京参与诛杨，而石达开却呆在武昌按兵不动，两个月后才赶回来。如此，韦不得不怀疑石之目的，认为他坐山观虎斗，故意违反协定，想坐收渔翁之利。
其二、石达开公然偏袒东王余党，与自己作对，韦昌辉处境被动
当然，石达开也有自己的难处，他在湖北武昌对付胡林翼、李续宾率领的湘军主力，军情紧急。再则，武昌守将是韦昌辉弟弟韦俊，石达开救援韦俊之急，韦昌辉自然不好借口“违反协定”向其发难。然而，石达开下车伊始，就劈头盖脸地责骂北王，“其何罪之有，安得滥杀耶，便宜清妖乎”，还将本就要诛杀的杨辅清保护起来。石达开站在东王余党立场发言，责骂盟友韦昌辉，意欲何在？是不是在拉拢人心呢？要知道，因为天王不出来公布诏书，说韦乃是奉召勤王，杨秀清死有余辜，韦昌辉发动“天京事变”不具有合法性。如此，韦昌辉处境被动，只好先下手为强，“滥杀”在京东殿势力。石达开不分青红皂白，或者是故意借此机会发难，韦昌辉自然不满，于是决定连石也干掉。
其三、洪秀全不出面摆平问题，韦昌辉、石达开必然相互猜忌、提防
李秀成自述中谈起天京事变，说韦、石是战略同盟。那么，洪秀全呢，他可否知道这同盟之存在？答案是，洪不但知道同盟存在，还参与其中。道理简单，没有洪参加，韦、石岂敢向东殿势力发起挑战；没洪支持，韦、石搞不定东王。可以说，洪、韦、石三者是同盟关系，他们有共同敌人——东王。但是，在“军师负责”制下，洪临朝不理政，是虚位元首，不是专制君主。出于夺取最高权力之考虑，洪在“天京事变”后并未及时出来公布诏书，承认事变合法性，让韦昌辉陷入被动，借机挑起东殿、北殿、翼殿、燕殿等实力派自相残杀，自己坐收渔利。洪不出面摆平问题，韦、石自然会猜忌、提防。韦认为，洪联合石，是想借此机会除掉自己，给事变找替罪羊；石认为，洪联合韦，要消灭其他实力派。如此，同盟破裂，继续内斗，韦、石血拼。
其四、韦昌辉军事实力稍微弱小，正面玩不过石达开，只能先下手为强
俗话说，“解铃人还需系铃人”，若想“天京事变”和平收尾，洪必须出来公布事实真相，可他并未这么做。那么，韦可否向其施加压力，逼迫洪发布圣旨，让石无话可说呢？答案是，很难，因为韦没有这时间。没有圣旨，韦现在就是天国的乱臣贼子，人人得而诛之，是大伙要讨伐之对象。那么，谁来讨伐韦呢？肯定就是石了。如此，韦与石之间的较量不可避免。公开决斗，韦手中仅有的战将就是自己弟弟韦俊，此人攻防兼备，勇猛无敌。可是，北殿兵马太少，与声势浩大的翼殿较量，必败无疑。萧朝贵死后，韦没了靠山，杨秀清便一直打压他，定都天京后就再也不让韦领兵作战，其在军中之威望反而低于石。所以，为了确保自身安全，韦只能先下手为强，在天京将石杀掉。