义师还提出了清晰的奋斗方针，建立起了双面金字大旗，上面写着“虎贲三千，直抵幽燕之地;龙飞九五，重开混沌之天。”这个标语承继了元末红巾军的传统，表达了义师要推翻明朝迂腐控制的决计。
正德七年(1512年)，明朝再度集结重兵围歼义师。起义师为了控制官军，再度分兵。刘三、赵鐩转战河南，刘六、刘七出动军队山东。
在河南的义师遭到明将仇钺的张狂反扑后，进入安徽，又转战湖广。闰五月，义师在湖广应山县与明军激战失利，赵鐩包围后化装成和尚，不幸在江夏(今武昌)被俘。
刘三包围至河南南召，在战役中中箭献身。赵鐩和其他被俘的义师领袖合计37人被囚车押至京城，赵鐩等六位首要将领被明廷处以严酷的剥皮之刑，其他人均被处以磔刑。
刘六、刘七为了拯救河南战场，率军入豫，当他们抵达河南时，刘三、赵鐩均已兵败献身，明军集中兵力向刘六、刘七张狂扑来。
堕入单枪匹马的刘六、刘七为了脱节明军的围歼，被逼“弃马登舟”，引兵南下湖广、江西。在湖北黄州的战役中，刘六中箭受伤后，不肯被官军俘虏，投江自杀。
刘七持续领导义师，霸占江西九江，顺流而下，转战于安徽安庆、芜湖和江苏瓜州、镇江、南通等地，“三过南京，来往如无人之境”。
可是，水上的舟船究竟不是惯于骑射的义师的利益，七月，明军用火药击沉义师战船，义师只好登陆，占有南通狼山岛。
明军大举攻击，因为寡不敌众，刘七中流矢溺水而亡，其他将士有的战死，有的投江自杀，义师最终全军覆灭。
这帮“响马”起义师奋战两年，纵横八省(包含今河北、河南、山东、山西、江苏、安徽、湖北、江西)，是明朝中叶规划最大的一场农人大起义。
这场起义尽管被打压了下去，可是，这次起义也给明朝控制者一个沉重而深入的经验，使明武宗认识到仅凭高压政策难以保持持久控制，必需要采纳有力办法平缓社会矛盾。
起义失利的第二年，明朝廷命令减免京畿、山东、河南等地税粮，并宣告“流散复业者，官给廪食、庐舍、牛种，复五年”。
明武宗逝世后，明世宗朱厚熜继位后，对朝廷内部也加以整理，进行了杨廷和领导的变革，罢免了部分宦官，裁撤冗官，清查皇庄、官庄，退还自正德以来侵吞的民田。明朝呈现了嘉靖初年较为清明的政治局面。
