一次，他对秦王说：“要想做成一番事业，就要抓住时机。穆公时秦国很强，但秦国没能完成霸业，这是因为当时时机不成熟。孝公时，周天子的地位一落千丈，诸侯连年互相征伐，秦国趁机强大起来。现在，经过了六代君王，秦国仍然是最强大的国家，您又如此贤德，现在消灭六国易如反掌，正是一统天下的最好时机，千万不能错过啊!一旦错过这个机会，六国中有国家再次强大起来，即使是黄帝那样的人物出现，恐怕也难以完成统一了。”
李斯还建议秦王从各国内部削弱它们。他提出：“诸侯名士可以下财者，厚遗结之;不肯者利剑刺之，离其君臣之计，秦王乃使良将随其后。”简单说来，李斯的办法就是把六国的人才挖到秦国，那些挖不过来的，就派人刺杀了或者离间了，总之不能让六国中那些有安邦之才的人在庙堂。而对于具体的灭六国的方案，他提出了“先灭韩，以恐他国”的吞并顺序。
秦王对李斯的这些建议十分赞赏，于是就提拔他为长史。从此，李斯就进入了秦国的决策层，成为秦王智囊团里的重要人物。
按照李斯的建议，秦国运用政治、军事、外交、间谍等手段，收买六国的重臣，刺杀它们的谋士，离间它们的君臣关系，六国的国力变得更加衰弱，而秦国却更加强盛。不久，秦王就因李斯出谋划策有功，拜他为客卿。
正当李斯步步高升，眼看就要实现自己的理想时，一件震惊秦国的间谍案发生了。这一间谍案的主谋就是郑国。
郑国是韩国人，是当时驰名列国的水利工程师。
韩国是战国七雄中最弱小的，又处于中部的四战之地，饱受兵祸。在嬴政继位前，秦国就表现出了一统天下的姿态。嬴政继位后，励志统一六国，韩国连年被秦国打，是最恨秦国最怕秦国但也是最无能为力的国家。但面对即将到来的灭国之灾，韩国还是想出了一条削弱秦国的“妙计”，以求能继续苟延残喘。
这条韩国人眼中的妙计就是派郑国去秦国修建郑国渠。韩国听说秦国喜欢大兴土木，就派郑国去游说秦人。郑国到了秦国后，建议秦国修一条连通泾水和洛水的运河用来灌溉。他的目的是想借修渠消耗秦国的人力、物力和财力，让秦国暂时无力东顾。
韩国的这条所谓妙计是典型的“坏心办好事”。郑国渠修成后，秦国的国力不仅没有被削弱，反而又有了关中这一块天府之国，最终秦国就是依靠关中和巴蜀两块宝地作为物资供应基地，平定了六国。
嬴政亲政后，迅速平定了嫪毐之乱，然后又铲除了吕不韦势力。不久，他就查出了郑国的间谍身份，郑国修渠的目的暴露了。这时正直嫪毐和吕不韦事件之后不久，嫪毐、吕不韦、郑国，这三个人都是外国人，都做了不利于秦国或秦王的事。因此，这件事情发生后，秦国朝野上下一片哗然，一批秦国的宗室大臣纷纷对秦王说：“各国来秦国的人，大抵是为了他们自己国家的利益来的，请大王下令驱逐一切来客。”
秦王听后，就下了一道逐客令，李斯自然也在被逐之列。
李斯边收拾行囊边向秦王上了名垂千古的《谏逐客书》：
“臣闻吏议逐客，窃以为过矣。昔穆公求士，西取由余于戎，东得百里奚于宛，迎蹇叔于宋，来丕豹、公孙支于晋。此五子者，不产于秦，而穆公用之，并国二十，遂霸西戎。孝公用商鞅之法，移风易俗，民以殷盛，国以富强，百姓乐用，诸侯亲服，获楚、魏之师，举地千里，至今治强。惠王用张仪之计，拔三川之地，西并巴蜀，北收上郡，南取汉中，包九夷，制鄢郢，东据成皋之险，割膏腴之壤，遂散六国之从，使之西面事秦，功施到今。昭王得范雎，废穰侯，逐华阳，强公室，杜私门，蚕食诸侯，使秦成帝业。此四君者，皆以客之功。由此观之，客何负于秦哉!向使四君却客而不内，疏士而不用，是使国无富利之实，而秦无强大之名也。
“今陛下致昆山之玉，有随和之宝，垂明月之珠，服太阿之剑，乘纤离之马，建翠凤之旗，树灵鼍之鼓。此数宝者，秦不生一焉，而陛下说之，何也?必秦国之所生然后可，则是夜光之璧不饰朝廷;犀象之器不为玩好;郑卫之女不充后官;而骏马駃騠不实外厩;江南金锡不为用;西蜀丹青不为采。所以饰后官、充下陈、娱心意、说耳目者，必出于秦然后可，则是宛珠之簪、傅玑之珥、阿缟之衣、锦绣之饰，不进于前;而随俗雅化，佳冶窈窕，赵女不立于侧也。夫击瓮叩缶，弹筝搏髀，而歌呼呜呜快耳者，真秦之声也;郑卫桑间，韶虞武象者，异国之乐也。今弃击瓮而就郑卫，退弹筝而取韶虞，若是者何也?快意当前，适观而已矣。今取人则不然，不问可否，不论曲直，非秦者去，为客者逐。然则是所重者在乎色乐珠玉，而所轻者在乎人民也。此非所以跨海内、制诸侯之术也。
