之后汉代秦，刘邦复立“相邦”位，并改名为“相国”，《汉书.百官公卿表》载：
“相国、丞相，皆秦官，金印紫绶，掌丞天子助理万机”。
汉朝第一任相国就是大将军韩信，《史记.淮阴侯列传》载：
“六月，拜韩信为相国，收赵兵未发者击齐”
。 此后，西汉出现过4位相邦，分别是前206年被拜为相邦的萧何、前193年被拜为相邦的曹参、前190年被拜为相邦的樊哙、前189年被拜为相邦的吕产。
自惠帝后，汉朝不再设“相国”，只设丞相。直到东汉少帝中平六年（189年），董卓乱政，他自封为相国，相国一职才被再次起用，《三国志》载：
“卓迁相国，封郿侯，赞拜不名，剑履上殿”，
且在此时“相国”的权力非常大，地位俨如皇帝。
但随后董卓伏诛，相国一职再被废，直到曹操被封为魏王，建国“魏”时，相国一职才再次出现，不过此时的“相国”不同于秦汉，
它位在丞相之下，成为了辅佐丞相治理国政的官员
。之后曹丕代汉建魏后，“相国”就只有司马昭担任过，同时这个时候“相国”再次成为百官之长，其权力与曹操担任丞相时相当。到了两晋南北朝时期，只有意图篡国的权臣才会担任“相国”职，正所谓
“自魏、晋以来，非复人臣之位失”
，如宇文觉、杨坚等称相国的臣子，之后他们皆成为了篡国者。此后，“相国”不再设。
丞相
丞相作为正式的官职名最早出现在秦武王二年，《史记·秦本纪》载：
“二年，初置丞相，摢里疾、甘茂为左右丞相”
，当然此时的“丞相”并非是以后的百官之长，因为此时的百官之长是“相邦”，当时的丞相只是相邦的副手，他负责协助相国处理朝政事务，如在秦王政初期吕不韦为相邦，昌平君为丞相。
秦统一全国后，因相邦被始皇帝所废，所以丞相自然而然就替代相邦成为了百官之长，
此时秦设左右丞相，以右为尊，负责总理百政，典领百官，辅佐皇帝治理国政，无所不统。
之后到了秦二世时期，秦二世为了褒奖赵高的拥立之功，为他特别设立了中丞相一职，此时左丞相、右丞相、中丞相同时存在。
汉代秦后，刘邦延续秦制，但废中丞相，重立相国，
如前189年惠帝时期，相国为吕产，右丞相为王陵，左丞相为陈平。
因此，此时相国又成为百官之长，而左右丞相就又成为辅佐相国的副职，如《史记》中就记载萧何因诛杀韩信有功得以
“使拜丞相何为相国”
，从中可得知在西汉相国的地位要高于丞相。此外，汉初的各个诸侯国也都同时设有相国和丞相职，如燕王臧荼的燕国就有相国温疥和丞相昭涉掉尾。
到了西汉惠帝之后，汉朝不再设相国，左右丞相又成为了百官之长，辅佐皇帝处理全国政务。而后到了文帝二年，文帝废除左右丞相，改仅立一位丞相。
此时一般政务，丞相一人即可决断，他拥有任用官吏，及向皇帝荐举人才；对于地方官有考课、黜陟和诛赏之权；主管律、令及有关刑狱事务；地方上若有暴动、起义等，丞相可派属官前往镇压等职权。不过，当遇到特别重要的事情，皇帝就会召集公卿、二千石、博士共同在御前商议，而丞相就无专断之权。
在汉武帝之后，丞相的权势开始被削弱，此时丞相虽为名义上的百官之长，但是权势大多被武帝所设立的中朝官大司马大将军所夺，如韦玄成、匡衡等，在君主权贵面前，阿谀奉承，只为保持其禄位，几乎无多大的实权。成帝时，丞相何武以丞相一人难以处理繁多的政事为理由，建议建立三公制，于是成帝改御史大夫为大司空，遂以大司马、大司空、丞相为三公，自此丞相的权力被彻底分割，权势更是大不如前。
就这样，直到西汉哀帝元寿二年，哀帝改“丞相”为“大司徒”，丞相作为百官之长的历史才暂时告一段落，而此时丞相已存在了三百余年的时间。
