文成公主入藏和亲之后，大唐与吐蕃维持了近20年的和平。公元649年、650年，唐太宗李世民、松赞干布相继去世。松赞干布之孙芒松芒赞继任赞普（藏王），此时新任赞普尚为婴儿，吐蕃大权被大臣噶尔东赞（禄东赞）掌握。禄东赞在稳住吐蕃内部局势后，开始采取对外扩张的策略，先是向西扩张到今阿里地区一带，接着往北入侵吐谷浑，进攻吐谷浑就等于对大唐开战了，也正式结束了两者之间的和平关系。
公元659年，禄东赞率军大举入侵吐谷浑，其手下达延莽布支与前来增援的苏定方部发生遭遇战，达延战死，八万吐蕃军败于一千唐军。达延莽布支的惨败导致吐蕃军损失惨重，没能完成消灭吐谷浑的战略目标，至公元663年禄东赞再次发兵才真正灭了吐谷浑。灭掉吐谷浑之后，吐蕃又开始对大唐发动进攻，企图攻占河西走廊，切断中原与西域的联系，以便夺取大唐的安西之地。史料记载“吐蕃禄东赞兴师十万众入寇，生羌十二州为其所破。定方闻之，率兵八千鏖击，大破杀其众，斩首九万二千余，敌遁还者仅八千，禄东赞亦受创而亡。其子论钦陵踉跄遁走。定方复大发兵，进袭吐蕃，抵布达拉宫，纵火焚之。是岁，定方卒，年七十六。”这段历史在《资治通鉴》、《新唐书·吐蕃传》只记载了第一句，后面关于苏定方大破吐蕃军并攻入拉萨的事件没有记载，所以很多学者不予采信。但在西藏历史资料《西藏王臣记》中记载了禄东赞于667率十万吐蕃军与唐军作战，并卒于军中。而且综合分析释迦摩尼12岁等身金像由小昭寺转移至大昭寺供奉以及后来唐高宗任命薛仁贵为逻娑（今西藏拉萨）道行军大总管的史实可以判断，苏定方攻入拉萨应该是真的。因为无故以敌国首都任命我方主帅，历史罕见，除非用于收复失地。
禄东赞死后，其子论钦陵掌握吐蕃大权，发兵进攻大唐西域之地，并占领了安西四镇。670年，唐高宗任命阿史那忠为西域行军大总管，出征西域；任命薛仁贵为逻娑道行军大总管，进攻吐蕃并援送吐谷浑还故地。此役，大唐意欲夹击吐蕃，收复西域失地并剪除吐蕃对河西走廊的威胁。薛仁贵先锋出击，连战连捷、快速推进到乌海地区（今青海玛多县境内）。但是，吐蕃却以二十万大军猛攻唐军后方辎重所在的郭待封所部。唐军辎重尽毁，薛仁贵只能从乌海撤向大非川。而吐蕃则集中四十万大军围歼唐军，薛仁贵在无险无粮的情况下，进行了顽强的抵抗，但最终被迫“与钦陵约和而还”，实际上就是败退而归。大非川一战唐军惨败，结果就是安西四镇被吐蕃彻底控制。公元678年，唐高宗派中书令李敬玄等率兵18万再次进攻吐蕃，企图收复失地，然而再次以失败告终。自此以后，唐朝对吐蕃在战略上采取了守势。
女皇武则天即位后，开始谋划收复西域失地。先是，公元689年命右相韦待价统领三十六总管讨伐西域的吐蕃军队，但在寅识迦河(约在新疆霍城西)交战中，大唐战败，伤亡惨重。接着，公元692年，武则天以王孝杰为武威道总管，发兵征讨吐蕃，王孝杰击败吐蕃，收复了安西四镇，在龟兹恢复设置了安西都护府。大唐在收复安西四镇之后，派重兵把守，暂时稳住了西域的局面。但是吐蕃依然没有放弃，在陇右、河西、西域等漫长的战线上与大唐展开拉锯战，甚至一度打得宰相狄仁杰上书武则天，建议放弃安西四镇，因为“远戍劳人、百姓虚敝”。但武则天作为一代女皇，战略眼光还是十分深远的，没有采取狄仁杰的建议，一直与吐蕃死扛，很明显以大唐的国力，拖也能拖死吐蕃。果然，公元699年，吐蕃内部发生权力斗争，论钦陵被杀，吐蕃自断臂膀，没有了能统率大军战将，战力开始衰退。分别在公元700年、702年被凉州都督唐休璟、茂州都督陈大慈打败。此后，吐蕃开始向大唐求和，这也为接下来金城公主进藏和亲埋下了伏笔。