然而好景不长，大泽乡起义爆发，关东大乱，被灭亡的六国纷纷复兴。而秦二世在赵高的蒙蔽下，整天饮酒作乐，不思朝政。不仅如此，他还倒行逆袭，百姓的徭役和负担不仅没有减轻，反而更重了。
最终，陈胜的部将周文率领数十万大军杀入函谷关，差点灭了秦朝。不过好在李斯及时推荐了名将章邯，解放了数十万奴隶充军，并成功击溃了周文、吴广、陈胜、项梁等起义领袖。一时间，天下局势又有所好转。
李斯见此机会，立即上书秦二世，要求他采取措施减轻徭役，停止不必要的工程，以尧和大禹为榜样，夙兴夜寐，励精图治，重振江山。
很显然，李斯道德水准虽然不高，但是头脑还是清醒，他很清楚，关东之所以造反，就是因为秦朝的暴政。然而李斯只是坏而非蠢，但是秦二世和赵高却是又蠢又坏。得到李斯的奏章后，秦二世竟勃然大怒，他立即对李斯下达旨意，并质问道： “尧、禹住着破漏的房子，每天和奴隶一般为民工作不止，这难道还是帝王的榜样？所谓帝王，必定是能够治理万民之人，若自身都不得安逸和快乐，又如何能统治天下？”
同时，秦二世赤裸裸地说：“我只愿享天下之利而绝不愿意承受天下之累。”除此之外，秦二世还斥责李斯：“（你）身居高位，何以致盗贼至此？”很显然，秦二世已经将矛头转向了李斯。当时李斯的儿子李由在三川郡担任郡守，而在与刘邦、项羽的战斗中，他屡战屡败。因此秦二世认为，出身为楚人的李斯和李由，或许和楚国叛党暗通款曲。很显然，聪明的李斯嗅到了杀伐的味道。
为了保住自己的性命，李斯将他最后一点儿良知也抛之脑后，他已经不管什么大秦江山，他只想保住自己的性命和现有的富贵。因此他连夜炮制出一篇或许算是史上邪恶的美文——《行督责书》。
《行督责书》文采飞扬，引经论据，以铿锵的气势将白的说成黑的，将黑的说成白的，他有理有据地为秦二世论证：
“帝王就该进行享受，就不该进行付出，统治天下的要诀并不是仁义，而是督责！”
首先，李斯“聪明”地迎合了秦二世的观点，向尧舜禹那样为人民付出，是愚蠢的，那样只能做人民的奴仆。而一个合格的君主，是应该奴役的天下的。
其次，李斯说，尧舜禹之所以不能像帝王一样享受，是因为他们不懂“督责之术”。人民就像君王的子女，必须要以严厉的态度对待他们，若以仁义之道对待他们，庶民们只会有恃无恐。因此，必须对庶民们施以督责之术。 因此，李斯总结道：“若此则谓督责之诚，则臣无邪，臣无邪则天下安，天下安则主严尊，主严尊则督责必，督责必则所求得，所求得则国家富，国家富则君乐丰。”
也就是说，只要能够严厉督促责备臣下和百姓，国家就可富强，就可稳定，而君主就可以尽情享乐，灭绝仁义之道，享万世之安定。
李斯很明白，如果真按这篇文章的意思去施政，无异于在火里加了一瓢油。到时候关东的局势会更乱，甚至会危及大秦。但是为了保住暂时的功名利禄，李斯已经不管不顾，毕竟他已经70多岁，没几天活了。正所谓我死以后，哪管他洪水滔天？
看了《行督责书》，秦二世龙心大悦，于是立即下达旨意，制定了更加残酷的暴政。秦二世根据李斯的建议，有纲领、有步骤地实行所谓“督责”之术。对于官员，严加训斥，对于叛乱，一律诛杀无赦，陵墓照修，宫殿照做，人民的痛苦没有降低半分。
督责令下达后，关东局势非但没有好转，反而急转直下。在巨鹿之战中，秦军主力50万人全军覆没，项羽带着40万诸侯联军向函谷关方向猛攻。在另一方面，刘邦率领10万大军，直取武关，秦朝灭亡已经是时间问题。
而与此同时，赵高却恨上了李斯。由于战事吃紧，秦二世对赵高的态度越来越不好。而赵高自己也知道，大秦的局势到今天这种地步，自己是脱不了干系的。因此，他决定嫁祸于李斯，让他来给自己背锅。
