1358年十一月，朱元璋又攻婺源，得遇道教高人、军事家、教育家朱升，受朱升指点，采纳了朱升“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，并采用军屯制促进生产，迅速提高了实力。
1358年~1363年，朱元璋从不和元朝军队正面接触作战，静待北方刘福通与内斗不已的元朝死斗，占据庐州良好马场，巩固自身南方地盘。
1363年，刘福通受到张士诚偷袭，部将吕珍围攻，兵败阵亡。张士诚自立为吴王。
1364年朱元璋自立为吴王，因张士诚先自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。同年朱元璋在鄱阳湖大战中击毙陈友谅。
1365年，朱元璋开始进攻东面的张士诚部。
1367年9月，朱元璋攻入平江城，张士诚开巷战抵抗，战败死亡，东吴灭亡。
接着又吞并了东南地区的方国珍部，至此占据中国半壁江山。
1368年，正月初四日，朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。
朱元璋采取了“先取山东，次河南、河北，扼守潼关，直取大都”的稳妥策略，派徐达、常遇春开始北伐，于北伐中发布《谕中原檄》，七月攻克大都，元顺帝北逃，至此蒙古在中原的统治结束，明朝取得了在长城以内地区的统治权。
纵观最底层贫民朱元璋能在元末群雄割据的混乱局势下夺取国家权柄，其深谙人性和情商发挥了巨大作用。
