《三国演义》一百零四回，诸葛亮生病五丈原，自知时日无多，向行军长史杨仪交待后事。诸葛亮告知杨仪，跟从大军出征的王平、廖化、张嶷、张翼、吴懿等人，均为可堪重用的忠义之士。《三国志》中，有王平、廖化、张嶷、张翼的专门列传，唯一没有吴懿这个人，那么吴懿是何许人也呢？
姜维
蜀汉有一位臣僚，名唤杨戏，他年轻时遭到诸葛亮和蒋琬的欣赏。但杨戏因对姜维不满，在酒后嘲讽姜维而被免官，贬为庶人。此人曾著有《季汉辅臣赞》，让人们了解到许多蜀汉君臣，尤其是在《三国志》中没有相关列传的文臣武将的前史业绩。而吴懿，就是其中之一。
刘备与刘璋
吴懿，后避司马懿讳，改称吴壹，字子远，小说《三国演义》中上台于第六十二回。小说中益州牧刘璋敬称吴懿为“尊舅”。刘璋的三哥刘瑁，生前迎娶吴懿的妹妹为妻，吴懿是刘瑁的大舅哥，刘璋因而称吴懿为“尊舅”。
张飞
小说中，刘璋为阻挠刘备入川，派长子刘循守备雒城，吴懿以中郎将的身份，辅佐刘循，带领副将吴兰、雷铜迎击刘备。尽管张任射死庞统，但部下吴兰和雷铜被逼屈服。张任和吴懿定计谋，在跟张飞交手时诈败，张飞所部追逐时，被吴懿领兵切断后路。但赵云忽然呈现，让吴懿猝不及防，交手才一合，便被生擒活捉。
吴懿颇识时务，刘备问他是否乐意屈服，吴懿立刻答复：“我既被捉，怎么不降？”在吴懿的协助下，诸葛亮在金雁桥设伏，擒杀西川猛将张任。而吴懿等降将，成为刘备入川的前部，招降旧日同僚，川中之地望风而降。
赵云
正史上，吴懿宗族本居住在兖州陈留郡，吴懿的父亲，跟益州牧刘焉是世交。为了逃避华夏战乱，吴懿带领全家迁往蜀地久居。刘备是中山靖王刘胜之后，而刘焉则是鲁恭王刘余之后，二人都是汉景帝刘启之子。刘焉久有不臣之心，又听到相面者言吴懿的妹妹有大贵之相，所以让跟从自己入川的三子刘瑁，迎娶吴氏为妻。吴懿也因而富有，在益州安身。
但好景不长，刘瑁早亡，吴懿的妹妹寡居在家。194年，刘焉病故，四子刘璋成为益州之主，而吴懿在其麾下担任中郎将。212年，刘备入川，吴懿、张任、邓贤、泠苞、刘璝等五人率兵在涪县抵挡刘备。兵败后，吴懿屈服，受封为五品讨逆将军。
张任
214年，刘备入主成都，其时甘夫人病逝南郡，孙夫人回到江东，为了获得益州士族集团的支撑。刘备的臣属们主张刘备，迎娶吴懿的妹妹吴氏为妻。但刘备以为自己跟刘瑁本家，有悖人伦，在谋主法正的劝说下，刘备纳吴氏为夫人。吴懿也因军功，被任命为护军。
刘备
219年七月，刘备自称汉中王，吴夫人也成为汉中王后。221年，刘备在成都登基称帝，国号为汉，改元章武。一个月后，吴氏被刘备册封为皇后，而外戚吴懿水到渠成当上国舅爷，官拜关中都督。
刘禅即位后，文物群臣被加官进爵，吴懿因而受封都亭侯。并于228年，跟从诸葛亮北伐。在230年攻略凉州的战事中，有着“宿将”之称的吴懿，合作魏延打败曹魏的后将军费曜、雍州刺史郭淮，吴懿因而功升官为左将军，进封为高阳乡侯。
刘备和诸葛亮
诸葛亮病逝后，吴懿被派往北防重地汉中，在那里顶替亡故的魏延，成为第二任汉中都督，并升官为车骑将军，颁发符节（假节）领雍州刺史（雍州时置时废），进封济阳侯。