嬴政的幕僚共有20多人，其中尉缭为国尉，策划和指挥军事；李斯为长史，协助尉缭工作；王翦、王贲、蒙武、蒙恬，都是将门之子，能征惯战；顿弱、姚贾长于辞令，随机应变。这是一个以法家为主的文武齐全的班底。嬴政的战略方针基本上是两项：一是继续执行秦昭王时相国范雎制定的“远交而近攻”的政策。二是使用离间计。即采取收买、暗杀和军事进攻三者结合起来，以达到恶化六国之间的关系，瓦解各国的抵抗力量，最后达到逐个兼并的目的。
秦王平定内乱后，准备开始翦灭东方六国。公元前231年，韩国被迫向秦国献出残存的一部分南阳地，请为“蕃臣”。第二年，秦却借口韩和赵、魏“合纵”叛秦，派内史腾攻韩，俘虏了韩王安，把韩地建为颍川郡，韩国灭亡。公元前225年，秦派兵攻魏，包围了魏都大梁(今河南开封)，掘开了黄河鸿沟水堤，进灌大梁。三个月后，大梁城坏，魏王被俘，魏国这个战国初年最强的国家灭亡了。公元前224年，秦王嬴政想一举消灭楚国。但他由于轻敌，结果被楚将项燕挫败。秦王只好请王翦出马。
公元前223年，王翦终于大败楚军，楚将项燕自杀。接着王翦率军攻破楚都寿春，俘虏了楚王。楚国灭亡。赵国自从武灵王实行军事改革，采取“胡服骑射”之后，国力一时大振。从公元前236年到公元前232年，秦、赵两国进行过4次战争，互有胜负，但赵的实力受到进一步的削弱。公元前229年，秦又大举攻赵，赵国中了秦国的反间计，3个月后，王翦大破赵军，赵公子嘉率领宗族几百人逃到代郡，自立为代王。公元前222年，秦将王贵在灭燕之后，回攻代郡，俘虏了代王嘉。赵国全部灭亡。
公元前228年，燕太子丹派遣荆轲刺杀秦王嬴政，结果未遂。公元前227年，秦王派王翦，乘胜大举攻燕，燕、代两国联军抵抗，又被秦军击破。公元前222年，秦派王贲进攻辽东，掳燕王喜。燕国破亡。当秦国忙于翦灭韩、魏、楚、赵、燕五国的时候，齐王建既不援助别国抗秦，也不修整本国战备，安于现状，苟且偷生。公元前221年，秦将王贲灭燕之后，转而南下攻齐，一战而胜，齐王建被俘。齐国灭亡。秦自公元前230年灭韩，到公元前221年灭齐为止，首尾十年，尽灭东方六国。