刘邦在位期间，先后消灭了韩信、彭越、英布等异姓王侯割据势力，立了许多同姓王，巩固了中央集权统治；实行重农抑商，与民休息政策；号召逃往山泽者返回本乡，返乡者恢复爵位和田宅；对战争期间卖身为奴者给予解放；还令士兵复员，从事生产。此外，令各地豪强迁徙关中，以充实首都。还修改《秦律》，制定《汉律》九章；定算法、历法和度量衡。这些措施，对安定民生，促进经济发展起到一定作用。
秦朝灭亡后，漠北的匈奴趁机南下，重新占据河南地(今内蒙古河套地区)。汉朝初年，匈奴不断南下侵扰汉的边郡。前201年，韩王信投降匈奴。次年，刘邦亲自率大军前往征讨，在白登(今山西大同东北)被匈奴三十万大军围困七昼夜。后用陈平计谋，重贿冒顿单于的阏氏，才得以脱险。此后，鉴于国力尚未恢复，刘邦不得不对匈奴采取和亲政策，以缓和双方的关系。
公元前196年，刘邦在平定英布叛乱的战斗中，胸部中箭受伤。第二年三月，创伤复发，病势危重。他召列侯、群臣进宫，吩咐左右宰杀白马，要众臣歃血为盟，宣誓从今以后，凡不姓刘者不能封王，没有功者不能封侯，谁违背这个盟约，天下人可以共同讨伐他。又命令陈平立即从燕地赶回荥阳，协助灌婴驻守，以防各诸侯国乘机作乱。然后召见吕后，嘱咐后事。
吕后问他：“萧相国之后，谁可以接替他？”刘邦回答曹参。吕后问曹参之后呢？刘邦回答：“王陵，并由陈平辅助他。陈平足智多谋，然而不能独当一面，周勃朴实，少文化，但是，今后安定刘家天下的，非他不可，可以任他为太尉。”吕后再问后事，刘邦摇摇头说，后事恐怕不是你所能知道的了。同年四月(前195年)，刘邦死于长安长乐宫。死后庙号为太祖，称高皇帝，历史上习惯称他为汉高祖。