隆庆六年(1572年)六月，张居正踏上首辅之路，从那时起他开始将孕育多年的政治主张付诸实践。推行这些政治措施需要政权力量的保护，这是张居正从政多年的经验。为此，有三个重要的人物，要他去应付：皇贵妃、司礼监掌印太监冯保、神宗皇帝。
花费了许多的心思和周折，张居正处理好了同皇贵妃和冯保的关系，保证了改革的顺利进行。张居正应付好了两个成人，却在应付10岁的小皇帝时为自己身后的波折埋下了种子。皇贵妃李氏对张居正给予充分信任，她不允许儿子不听张居正的话。不足10岁的神宗在张居正的安排下已担负了繁重的学习课程。张居正对神宗要求极严格。一次，神宗朗诵《论语》的时候，不小心把“色勃如也”读作“色背如也”，在旁站着的张居正厉声说：“应当读作‘勃’字。”神宗吓了一大跳。一次进讲官写好太祖的《大宝箴》作为神宗的习字帖，张居正说：“这一篇文章和君德治道，都很重要。皇上不仅要摹写，还要能背诵；不仅要背诵，还要能讲解。”过了几天，神宗把张居正召来，高高举起《大宝箴》交给居正，当着居正的面把《大宝箴》全文高声背诵一遍。
神宗虽然年龄极小，但他知道自己是皇上。在他还没有实际执掌政权的时候，他不得不受既是首辅又是老师的张居正的支配。他不得不博取张居正的好感。但他逐渐对自己的地位感到不平。等到他执政之后，这些内心的不满和压抑就宣泄出来了。
万历八年，神宗已满18岁，早巳超过了亲政的年龄。但张居正还继续执政，神宗还只是一个名义上的帝王。张居正知道自己继续执政的危险，矛盾的心理驱使他向皇上递交了归政退休的疏文。当神宗就此事向母亲请示时，她说，等辅佐你到三十岁时再作商量。皇太后的这一决定使神宗亲政的希望破灭了，他得再等十二年。张居正一日不退，神宗就一日只能是个名义上的皇帝。
万历十年，张居正终于死了，神宗现在终于可以做名副其实的皇帝了。以前出于不得已的对张居正的尊重和敬畏，现在都不存在了。相反，他对往昔所受的压抑逐渐萌生了报复心理。
张居正死后不久，冯保的对头们拼命揭发冯保的种种劣迹，神宗早已看不惯这个威福自专、不可一世的太监，乘机下诏逮捕冯保，抄没其家产。冯保是张居正生前政治上的主要支持者，冯保的倒台揭开了弹劾张居正的序幕。反对改革的官僚和贵族从冯保的倒台中觉察到了神宗态度的变化。他们纷纷起来攻击张居正，指责他独裁专政，目无皇上等，这些诬陷和攻讦正好触动了神宗心中的痛处。他终于要在张居正死后给这位威权震主的大臣以严厉的报复。于是不久，考成法被取消了，居正裁汰的冗官又大都恢复了原职。
万历十一年三月，神宗下诏追夺张居正的上柱国封号和文忠公谥号。次年四月，又下诏查抄张居正家产。八月，张榜告示张居正的罪行于天下，将张居正的子孙发配到边地充军。在刑部尚书潘季驯的乞求下，神宗才应允留下空宅一所，田十顷，以赡养张居正的八旬老母。
在中国历史上，张居正是著名的改革家。与王安石相比，二者在坚定地推行新政和改革上如出一辙，但前者生前寂寞，后者死后悲凉。张居正的改革特点是循序渐进，宽猛结合，所以改革较为持久，成就颇多。