公元208年六月，曹操任丞相，到达人生顶峰，准备乘胜统一江南，九月，南下，占领荆洲，十一月他亲率八十三万大军，直达长江北岸，准备渡江消灭孙权和刘备，进而统一全中国。建安十三年（公元208年），冬十一月十五日，天气晴朗，风平浪静，曹操下令："今晚在大船上摆酒设乐，款待众将。"到了晚上，天空的月亮非常明亮，长江宛如横飘的一条素带。再看船上众将，个个锦衣绣袄，好不威风。曹操告诉众将官：我自起兵以来，为国除害，扫平四海，使天下太平。现在只有南方我还没得到，今天请你们来，为我统一中国同心协力，日后天下太平，我们共享荣华富贵。文武们都站起来道谢，曹操非常高兴，先以酒奠长江，随后满饮三大杯。并横槊告诉众将说：我拿此槊破黄巾，擒吕布、灭袁术、收袁绍，深入塞北，直达辽东，纵横天下，颇不负大丈夫之志，在这良辰美景，我作歌，你们跟着和。接着，他唱曰：
"对酒当歌，人生几何……绕树三匝，无树可依，山不厌高，水不厌深，周公吐哺，天下归心。"
当时曹操一统天下的气势可见一斑。
可惜曹操遇到对手了，周瑜打黄盖一个愿打一个愿挨，黄盖诈降，曹操对黄盖疏于防备，使得周瑜的火攻计谋得逞，借风势大瞬间将曹操的整个水军全部付之一炬，连岸上的军帐也被周瑜设计焚之一炬，霎时火光冲天火烧连营，曹操一见大势已去，不得不丢盔弃甲而逃，这就是著名的火烧赤壁这一战役。赤壁一役，曹操统一江南进而统一天下的计划搁浅，也奠定了日后天下三分的格局。从此开始了与刘备和孙权之间的较量。
赤壁后，曹操又多次和孙权激战。比较重要的有两次。
建安十八年正月，操军攻克孙权的江西大营，俘虏都督公孙阳。孙权只得率七万兵顽固抵抗，中央军队被迫撤军。
建安二十二年二月，曹操进军屯江西郝溪。孙权在濡须口筑城拒守，曹军逼攻，孙权退走。不久，孙权派都尉徐详请降称臣。
汉中收复战。这次战争也发生在建安二十年，曹操已经六十一岁。三月出兵，不久在武都为氐族势力所阻，老当益壮的曹操于是从陈仓出散关到河池，终将其攻破。七月，兵至阳平关。张鲁之弟张卫付与顽抗。曹操故作退兵，然后突然回杀，仅仅一夜便拿下阳平。张鲁率残余奔南山，入巴中。十一月，张鲁归降，曹操亲自迎接，立即封为镇南将军。张鲁终于见到了笑容可居的曹丞相，悔恨当初盘踞汉中，与朝廷割据。
绝唱。建安二十三年，盘踞在西川的刘备势力以全川之兵对汉中的汉朝征西将军夏侯渊发起攻势。双方相持一年，刘备最后击杀夏侯渊。
同年八月，曹操再一次亲征。这是他职业生业的最后一次。次年春正月，曹操兵出斜谷，刘备以众拒险，操军积月不拔，死伤甚多。只能撤离汉中，退兵之后的曹操依然在长安，洛阳一带奔波，时刻关注着荆州和汉中的局势，十一月月，与孙权联合，在荆洲的襄阳击杀关羽，稳定了西南防线。219年12月，返回洛阳，这离他去世只有1个月的时间了。
公元220年二月，病故于洛阳，终年66岁；10月，儿子曹丕代汉称帝，追尊曹操为魏武帝。
曹操执政期间，代表中小地主集团的利益，锐意革新；抑制豪强势力的发展，打击拥汉反曹派；主张唯才是举，重用有真才实干的文人武士；调整赋税，恢复盐铁官营；兴修水利，组织军民屯田。增加粮食，发展经济；重视教育，移风易俗。是混乱的局势安定了下来，使残破的北方城乡改变的面貌。
曹操亲自参加并指挥了大小近50次战役，既打硬仗恶仗，又打智仗巧仗，积累了丰富的实战经验。他整理了孙武的《孙子兵法》，写了大量的军事理论著作。他的军事思想，主要是“重战”、“慎战”、建立强大的军队、保障充足的给养、以法治军、赏罚分明、灵活运用机动的战略战术等，是我国古代军事理论的光辉杰作。
曹操武艺高强、博学多才、擅长书法、围棋、通晓音乐歌舞和工程技术。在文学上，以四言诗见长，悲凉慷慨，气势宏伟；散文多是政令军策，意到笔随，简洁明快。还借政治地位倡导文学，奖励作家，尊重创作个性，开展文学评论，是建安文学的领袖。
