建安二十二年（217年）十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。建安二十四年（219年），刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备派人到成都让诸葛亮调兵来支援，杨洪以汉中是益州咽喉，家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战，女子当运”。 汉中之战以刘备的胜利告终。七月，刘备自称汉中王。至此，完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张“取羽，全据长江”。最终，在建安二十四年（219年）冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。“隆中对策”因此而遭受了重大的挫折。先主托孤
汉延康元年（220年），曹丕篡汉自立，传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备， 刘备同意后，于221年称帝，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、 录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
蜀章武元年（221年）七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。章武二年（222年）刘备兵败夷陵（今湖北宜昌）；八月，刘备撤退至永安。诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以 上的责罚，都亲自披阅；所吃的饭食不到几升。”司马懿告诉人说：“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于操劳而病重。病重而逝
八月，诸葛亮病情日益恶化。司马懿趁诸葛亮病重不能统军，于是亲自率军袭击蜀军后方，斩五百余人，获牲口千余头，降者六百余人。诸葛亮病重之际，蜀主刘禅派遣尚书仆射李福前来军前问候，同时询问国家大事。李福与诸葛亮谈话完毕，辞别而去，几天之后又回来。诸葛亮说：“我知道您回来的意图，近来你虽然整天与我交谈，但有些事还没有对你交待，所以你又回来听取。你所要问的事蒋琬最适合。”李福连忙道歉说：“日前确实不曾询问，等到您百年之后，谁可以担负国家重任，所以就又返回。再请问蒋琬之后，谁又可承担重任？”诸葛亮说：“费祎可以继任。“李福又问费祎之后谁可接任？诸葛亮没有回答。 同时，诸葛亮也对各将领交代后事，要杨仪和费祎统领各军撤退。由魏延、姜维负责断后。不久，诸葛亮在军营中去世。而杨仪、姜维按照诸葛亮临终的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。
司马懿认为诸葛亮已死，率军追击，姜维推出雕刻成诸葛亮模样的木雕并率领大军回返，司马懿看到诸葛亮（木雕），认为诸葛亮装死引诱魏军出击，赶紧飞马撤退，奔行数里，司马懿数次问左右将领：“吾头尚在否”？众将俱回：“尚在”。司马懿不敢再追赶。于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧，而此事后来也被百姓为之谚曰：“死诸葛走生仲达”， 司马懿听闻蜀军在斜谷发丧后自嘲道：“吾便料生，不便料死故也。”其后，司马懿视察蜀军遗留的营寨，感叹说：“诸葛亮真是天下奇才”。身后之事
蜀军返回成都后，刘禅追谥诸葛亮为忠武侯。 诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产，只有800株桑树和15顷土地，而自己穿的都是朝廷赐封，就算儿子都是自给自足，自己没有一点多余的财产。果然，诸葛亮直至死时也是如此，甚至在临死前，也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。武侯墓在定军山勉县。
