公元前252年，孝文王去世后，异人继承了王位，是为庄襄王。到公元前247年庄襄王去世了，接着便是嬴政继位。这时嬴政才13岁，一切都由他的母亲(太后)和吕不韦代管。吕不韦不但继任相国，而且还取得了“仲父”的尊号。公元前239年，嬴政已经21岁。按照秦国的规矩，下一年他就要举行加冠礼，亲自听政了。正在这个时候，发生了两件意外的大事。一件是《吕氏春秋》的公布，另一件是毐的阴谋政变。
这是对年轻嬴政的第一次严峻考验。吕不韦身为两朝相国，摄政行事8年，权势炙手可热。他招揽“宾客三千，”著书立说，编成了一部《吕氏春秋》。这部书主张天下为公；主张君道无为；反对君主独裁；主张德治教化；主张天下统一。这五点主张，前四点都与法家理论和法家政策绝然对立。而嬴政是法治传统的继承者，也是法家政策的执行者。嬴政当然不能容忍吕不韦的存在。毐本是吕不韦的舍人，吕不韦把他介绍给太后即嬴政的母亲，假充宦官，混入宫内，很得太后的幸宠。
被封为长信侯，又得到山阳(太行山东南，今河南修武一带)和河西、太原两郡作为封地，一时权力大增。他还和太后密谋：嬴政一死，就把私生子立为继承人。这个阴谋，嬴政已有所察，但他不动声色。秦王九年(前238年)四月，嬴政到故都雍城靳年宫(今陕西凤翔县)举行加冠礼。毐趁此机会偷了秦王的御玺和太后的玺印，在咸阳发动政变。叛军正想向蕲年宫进发，却被早有戒备的嬴政发觉了，立刻命令相国吕不韦和昌平君、昌文君等人袭击叛军。两军在咸阳交战，叛军溃散，毐逃走。
很快就把毐等人逮捕归案。缪毒车裂，灭其三族。一年后，嬴政借吕不韦和政变有关，罢了他的相国职位。再过一年，嬴政又送给吕不韦一封书信，说：“君何功于秦？秦封君河南，食十万户。君何亲于秦？号称仲父。”将与家属徙处蜀。吕不韦自知绝望，便饮毒酒自杀了。秦王嬴政在亲政后的两年时间里，顺利地消除了两大敌对势力，紧接着，他便着手重新组织文武班底，制定战略方针。可怕。