朱棣突然发动“靖难之役”，此时的朱允炆命令梅殷前往抵抗。朱棣想要通过淮安抵达南京，于是就派使者去见梅殷，说要“入京上香”，而梅殷回绝了：各皇子私自入京就是不忠不孝。朱棣虽然气愤但也无计可施，只好放弃与梅殷纠缠。聪明的朱棣选择了绕道而行。可是朱棣最终还是胜利了。进入京城后，朱棣擒获了宁国公主。
在当时很多人识时务地选择了归顺朱棣，只有梅殷仍拼死抵抗，坚决不降。梅殷在建文帝被围困面临危机的时候不出一兵一卒，因此也被人称之为“伪君子”。万般无奈之下归顺投降后，自然会引起了朱棣的猜忌。当时的梅殷知道建文帝已经“死了”，这只不过是朱棣的一个小把戏而已。
朱棣虽然没有明着对驸马梅殷下手，但是暗地里也使了不少手段。例如派人去监视梅殷的一举一动，就是为了抓梅殷的把柄。永乐二年时，更是有人诬陷梅殷，说他在暗中培养杀手，有图谋不轨之心，最终的梅殷被害死了。
