杨廷和生于明英宗天顺三年九月十九日（ 1459 年 10 月 15 日）四川成都府新都（今成都市新都区），其父杨春是成化十七年（ 1481 年）进士，曾任行人司司正、湖广提学佥事。杨廷和年少成名，十二岁时乡试中举。成化八年（ 1472 年），他赴京参加会试未考中，入国子监，遭到国子监丞黄明善的欣赏。黄明善将女儿许配给他为妻。成化十四年（ 1478 年），十九岁的杨廷和就中进士，授官翰林反省。明孝宗时为皇太子朱厚照（明武宗）讲读。后又参加撰写《会典》，被破格选拔为左春坊大学士。正德二年（ 1507 年），拜东阁大学士，专典诰敕。因与宦党相抗，开罪司礼监大宦官刘瑾，降为南京吏部左侍郎。五月升官为南京户部尚书。不久因修书功成召还，授文渊阁大学士参理机务。权宦刘瑾被诛后拜少傅兼太子太傅、谨身殿大学士。正德四年 (1509 年 ) 加光禄大夫、柱国，不久又升为吏部尚书、武英殿大学士并授命打压河北刘六、刘七起义。正德五年（ 1510 年），安化王朱寘鐇暴乱，以诛杀刘瑾为旗帜。杨廷和起草赦宥反罪的诏书，并请选拔边将仇钺，以便于分裂乱党。仇钺公然活捉朱寘鐇。同年，张永揭露刘瑾的罪过，刘瑾伏法，杨廷和等便论功提升，任少傅兼太子太傅、谨身殿大学士。正德七年（ 1512 年），内阁首辅李东阳以身老患病央求退休，朱厚照答应，接着杨廷和出任首辅。
张永诛除刘瑾后日益骄满，他捉了一名臂上刺龙的男人作为大功，引用以宦官刘永诚之例，妄图得封侯爵。刘永诚是明朝初年宦官，十二岁时入内廷为宦官，为人忠谨，拿手骑射，历事成祖、仁宗、宣宗、英宗、代宗、宪宗六帝，收支朝廷表里长达七十余年，与郑和齐名，被称为明初“出色的宦官将领”。永乐年间，他多次扈从明成祖出征漠北，皆任“偏将”。明宣宗朝，帮忙明宣宗朱瞻基平定汉王朱高煦之乱。明英宗时，与左都督马亮等帅师征兀良哈，并受命监镇甘凉，激战沙漠，屡有战功。因历镇西陲有功，被边人称为马儿宦官。后官拜御马监宦官，故亦有别名为刘马宦官。明代宗时，他受命控制团营，对京军的军事安排变革作出贡献，至明宪宗初年刚才致仕。晚年以盈满为惧，闭门不出，尽辞封赏。成化八年（1472年），刘永诚年八十二逝世。身后获赐祠额为“褒功”。最初，在明英宗时，刘永诚与宦官曹吉利各自统兵万人出征兀良哈。至夺门之变时，刘永诚又与曹吉利同功受赏，而之后曹吉利因罪被诛杀，刘永诚却独享令名，以高龄寿终。史称“内官之久典兵而无过者”，只要郑和与刘永诚二人，世人分称二人为郑三宝、刘马儿。宦官对刘永诚的业绩艳羡不已，以至于误称他为刘马侯，视之为宦官封侯的先例。杨廷和说：“刘永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及刘永诚，也不是他自己受的封赏。
正德十六年（1521年），武宗朱厚照崩，因其无子，杨廷和引《皇明祖训》“兄终弟及”为据，请立武宗从弟兴献王长子朱厚熜继统，得到皇太后的答应。在新皇帝没有抵京的一月之间，杨廷和借遗诏行事，总理朝政37日，清除武宗朝所留弊政，国家从危弱转向初治，史称“中外倚以为安”，因而进为左柱国，兼《武宗实录》总裁。
朱厚熜即位后，欲尊自己的生父兴献王（朱祐杬）为帝，而杨廷和等则坚持以为继统一起应继嗣，应尊孝宗（朱祐樘）为皇考，生父只能为皇叔考。朱厚熜非常不满，杨廷和等一直不愿退让。后来，中下级官吏张璁、桂萼、方献夫等人投合世宗心意，上疏说当继统不继嗣，应尊兴献王为帝。世宗牌照礼宦官把他们的定见拿给杨廷和看，说如此没有违反祖训，合于古礼，应该照办，并在文华殿召见杨廷和等人，令尊其爸爸妈妈为帝、后。杨廷和依然坚决不同意，群臣也支撑杨廷和。
但是，决计已定的世宗不管群臣的对立，声称要加称兴献帝、后为“皇”。杨廷和再次恳求辞去职务，朝廷大臣对立者百余人。世宗不得已，只好在嘉靖元年（1522年）下诏称孝宗为“皇考”，慈寿皇太后为“圣母”，兴献帝、后为本生爸爸妈妈，不称“皇”。由此世宗对杨廷和怀恨在心，君臣联系不断恶化。嘉靖三年（1524年）正月，世宗答应杨廷和退休，将其罢归故乡新都，但又批判他因为定见不好就辞去职务，不是做大臣的所为。许多大臣上书请皇上款留杨廷和，嘉靖帝不加理睬。杨廷和脱离内阁不久，世宗即命大臣们协商称孝宗为“皇伯考”。所以，杨廷和之子杨慎率群臣伏阙哭争，成果180人遭到杖责，杨慎发配云南，永不重用。接着，王邦奇诬害杨廷和及其次子兵部主事杨惇、婿金承勋、村夫侍读叶桂章等互为朋党，把他们悉数抓捕。后来因为没有罪证，只得放出。嘉靖七年（1528年），世宗《明伦大典》编成，重定议礼诸臣之罪，共拘捕了134人，杨廷和被定为罪魁，退休在家的他被削职为民。次年六月，杨廷和病故于四川新都县，享年71岁。