韩信袭破临淄后，项羽遣龙且率兵马与齐王田广合力抗汉，号称二十万众。龙且轻视韩信，又急求战功，率兵与韩信军隔潍水东西（山东潍河）摆开阵势。韩信连夜派人做了一万多条袋子，盛满沙土，壅塞潍河上流。率一半军队涉水进击龙且之阵，龙且出兵迎击，韩信佯装败退，龙且以为韩信怯弱，率军渡江进击。这时韩信命人决开壅塞潍河的沙囊，河水奔流而至，龙且的军队大半没有渡过去。韩信挥军猛烈截杀，杀死龙且。东岸齐、楚联军见西岸军被歼，四处逃散。韩信率军急渡水追击至城阳，楚兵皆被俘虏。齐王田广逃走，不久被杀。汉四年（前203年），齐地全部平定。
齐国平定后，韩信上书刘邦，请求为假齐王，治理齐国。当时，项羽正把刘邦紧紧围困在荥阳，情势危急，看了韩信上书内容，刘邦十分恼怒，大骂韩信不救荥阳之急竟想自立为王。张良、陈平暗中踩刘邦的脚，刘邦经提醒也明白过来，于是去立韩信为齐王，征调他的部队攻打楚军。之后，蒯通多次劝说韩信自立，韩信因为刘邦知遇之恩，未听从。
汉五年（前202年），刘邦对楚军发动战略追击。命韩信从齐地，彭越从梁地南下合围楚军。十月，韩信、彭越未能如期南下。刘邦追击楚军至淮阳，楚军反击，刘邦大败而归。为调动韩信、彭越，刘邦听从张良之谋，划淮阳以东为齐王韩信封地；封彭越为梁王，划睢阳以北至谷城（山东东阿），为其封地。由韩信指挥此战。韩信从齐地南下，占领楚都彭城（江苏徐州市）等广大地区，兵锋直指楚军侧背，彭越亦从梁地西进。汉将刘贾会同九江王英布自下城父（今安徽亳州）北上；刘邦则率部出固陵东进、汉军形成从南、北、西三面合围楚军之势，项羽被迫向垓下（安徽灵璧）退兵。
十二月，各路汉军约计四十万人与十万楚军于垓下展开决战。汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻失利，引兵后退，命左、右翼军继续攻击。楚军迎战不利，韩信再挥军反击。楚军大败，退入壁垒坚守，被汉军重重包围。楚军屡战不胜，兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解，韩信乘势进攻，楚军大败，十万军队被全歼，项羽逃至东城自刎而死。刘邦于是还至定陶，驰入韩信军中，收夺了他的兵权，后改封韩信为楚王，都下邳（江苏邳县）。
洪武二十一年（1388年），蓝玉率领十万明军征讨北元，探知元主在捕鱼儿海，蓝玉便抄近路星夜兼程赶到百眼井，仍不见敌兵，蓝玉想引兵返回。定远侯王弼建言继续前进。便下令军队乘夜赶到捕鱼儿海南边。蓝玉命王弼为前锋，率骑兵迅速逼近敌营。王弼率军突然冲至敌营前，元军大惊，仓促迎战，大败，太尉蛮子等被杀，其部众皆降，仅元主与太子天保奴等数十骑逃走。蓝玉派精锐骑兵追击，俘获诸王及官属三千人、男女七万七千余人，马、驼、牛、羊十五万余头。明太祖大喜，赐诏奖励慰劳，将蓝玉比作卫青、李靖。蓝玉又攻占哈剌章营，获人、畜六万。班师回朝，晋升为凉国公。
洪武二十二年（1389年），蓝玉受命督修四川城池。洪武二十三年（1390年）施南、忠建二宣抚司南蛮反叛，蓝玉奉命前往讨平。接着，又平定都匀（今属贵州）。洪武二十四年（1391年），朝廷再命蓝玉统领兰州、庄浪等七卫兵，追讨逃寇祁者孙，于是攻取西番罕东之地，当地首领哈昝等逃遁。时逢建昌指挥使月鲁帖木儿反叛，蓝玉又奉命率军征讨，当蓝玉率军赶到时，都指挥瞿能等已大破其众，月鲁逃往柏兴州。蓝玉乃派百户毛海诱捕月鲁父子，送往京城处死，又尽降其众。因此请求增设屯卫，太祖下诏许可。
中山、开平二王死后，蓝玉多次统领大军，也多次立功，朱元璋对其优礼有加。蓝玉便日渐恣意骄横，居功自傲。洪武二十六年（1393年），锦衣卫指挥蒋瓛告发蓝玉谋反，同景川侯曹震、鹤寿侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼、东筦伯何荣及吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋反，拟定乘朱元璋藉田时发动叛乱。正在巩固和加强中央集权的朱元璋深感不安，以谋反罪将其逮捕下狱，并被剥皮实草，抄家，灭三族，并株连蔓引，自公侯伯以至文武官员，被杀者约一万五千人。为警诫群臣，朱元璋手诏布告天下，并作《逆臣录》。史称“蓝玉案”。
